NAFLD不影响核苷经治患者加用PegIFNα的治疗疗效

编者按：

世界卫生组织2021年数据显示，全球约有2.96亿慢乙肝（CHB）患者。近年来，随着生活方式和饮食结构的改变，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）也成为全球高发的慢性肝病。一项荟萃分析表明，中国一般人群中慢乙肝合并脂肪肝的总患病率为1.48%，慢乙肝患者中脂肪肝的总患病率高达26.75%。然而，NAFLD对慢乙肝患者抗病毒治疗疗效的影响仍存在争议。

来自徐州医科大学附属医院潘修成教授、李丽教授联合在PeerJ发表成果，探讨了NAFLD对核苷经治CHB患者加用聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗疗效的影响，结果显示：合并NAFLD不影响核苷经治CHB患者加用PEG IFNα的治疗疗效；整体队列有20.9%的患者实现临床治愈。无论基线HBeAg状态如何，NAFLD对CHB患者的HBsAg清除率均无显著影响。基线HBsAg水平较低和HBeAg阴性是HBsAg清除的显著预测因素。

研究方法：

这项回顾性研究纳入年龄≥18岁、核苷治疗≥1年、HBV DNA＜20 IU/mL的CHB患者，所有患者均加用PEG IFNα治疗48周，随访至治疗结束后24周。根据基线是否合并NAFLD，将患者分为CHB组和CHB-NAFLD组。主要疗效指标为两组之间HBsAg清除率的差异，次要指标包括HBsAg降幅、HBeAg清除、生化应答及不良反应。

患者特征：

共纳入158例患者，其中CHB组91例，CHB-NAFLD组67例。平均年龄为39.0 ± 8.0岁，85.4%为男性，38.6%为HBeAg阳性。CHB-NAFLD组的ALT、GGT、WBC及PLT水平显著高于CHB组（P < 0.05）。经PSM后，两组的基线特征无显著差异。

表1：倾向性评分匹配前后患者的基线特征

研究结果：

1. 合并NAFLD不影响核苷经治慢乙肝患者加用PEG IFNα的治疗疗效

治疗期间，CHB组与CHB-NAFLD组的HBsAg水平均呈下降趋势。PSM前后，两组在不同时间点的HBsAg水平及其降幅均无显著差异（P＞0.05）。随访结束时，20.9%的患者实现HBsAg清除。CHB组与CHB-NAFLD组的HBsAg清除率在PSM前分别为25.3%和14.9%（P = 0.121），PSM后分别为32.4%和13.5%（P = 0.063）。PSM前后，两组实现HBsAg清除的中位时间也无显著差异。进一步对HBsAg清除患者的分析显示，CHB组与CHB-NAFLD组的HBsAb阳性率、HBsAg血清学转换率在PSM前后均无显著差异（P＞0.05）。

随访结束时，CHB组与CHB-NAFLD组的累积HBeAg血清学转换率无显著差异（P = 0.618）。PSM后，两组的累积HBeAg血清学转换率仍无显著差异（P = 0.954）。

图1：NAFLD对慢乙肝患者PEG IFNα治疗的HBsAg水平和清除率的影响

图2：NAFLD对慢乙肝患者PEG IFNα治疗的HBeAg血清学转换率的影响

2. 基线HBsAg水平较低和HBeAg阴性是HBsAg清除的显著预测因素

单因素回归分析显示，基线HBsAg水平较低（OR = 0.997, 95% CI: 0.996 - 0.998）、HBeAg阴性（OR = 2.560, 95% CI: 1.033 - 6.344）、总胆红素水平较高（OR = 1.065, 95% CI: 1.010 - 1.124）、肌酐水平较高（OR = 1.038, 95% CI: 1.005 - 1.073）与HBsAg清除相关。多因素回归分析证实，基线HBsAg水平较低（OR = 0.997, 95% CI: 0.995 - 0.997）和HBeAg阴性（OR = 1.246, 95% CI: 1.025 - 3.531）是HBsAg清除的独立预测因素。

表2：逻辑回归分析HBsAg清除的预测因素

根据基线HBeAg状态和NAFLD将患者分为4个亚组，非NAFLD+HBeAg阴性组、非NAFLD+HBeAg阳性组、NAFLD+HBeAg阴性组、NAFLD+HBeAg阳性组。4组在PSM前（32.8% vs. 12.1% vs. 17.5% vs. 7.4%, P = 0.060）和PSM后（42.9% vs. 18.8% vs. 18.2% vs. 6.7%, P = 0.058）的累积HBsAg清除率均无显著差异。无论HBeAg状态如何，PSM前后NAFLD组与非NAFLD组的累积HBsAg清除率均无显著差异。

图3：根据基线NAFLD和HBeAg状态分层的累积HBsAg清除率

3. 合并NAFLD的CHB患者在PEG IFNα治疗期间的ALT复常率较低，但远期无差异

治疗期间，两组ALT、GGT水平均较基线显著升高，在治疗第12 - 24周达峰值后逐渐下降。在各随访时间点，CHB-NAFLD组的ALT和GGT水平均显著高于CHB组（P < 0.05）。在治疗第24周和第48周，CHB-NAFLD组的ALT复常率均显著低于CHB组（31.9% vs. 12.3%, P = 0.009; 70.8% vs. 47.4%, P = 0.007）。治疗结束后24周，两组的ALT复常率无显著差异（88.9% vs. 77.2%, P = 0.074）。

表3：CHB组和CHB-NAFLD组PEG IFNα治疗的生化应答

肝霖君有话说：

近年来，多项研究探索了NAFLD对CHB患者抗病毒治疗疗效的影响。部分研究表明合并NAFLD的CHB患者可获得更高的HBsAg清除率，也有研究表明合并NAFLD不影响或降低CHB患者的抗病毒应答。这可能与脂肪肝类型、抗病毒治疗策略，纳入人群的异质性等有关。本研究结果表明，在加用PEG IFNα治疗的NAs经治CHB患者中，NAFLD不影响患者治疗疗效。无论基线HBeAg状态如何，NAFLD组与非NAFLD组的累积HBsAg清除率均无显著差异。治疗结束后随访24周，整体队列中20.9%的患者获得HBsAg清除，实现真正的临床治愈。

基于目前多项研究结果来看，NAFLD对CHB患者肝脏炎症进展和抗病毒治疗疗效的长期影响仍需进一步探索。临床中对于合并NAFLD的CHB患者，在积极开展抗病毒治疗的同时，应建立标准化、动态的脂肪性肝病监测机制，通过定期影像学和代谢指标检测追踪病情变化，及时优化临床干预策略。

参考文献：

Li HL, Li L, Zhao YR, et al. Impact of nonalcoholic fatty liver disease on the functional cure of nucleos(t)ide analogues-treated chronic hepatitis B patients add-on pegylated interferon therapy: a retrospective study[J]. PeerJ, 2025, 13: e19972.