图1. Tozorakimab又一项III期研究成功，来源：公司官网

慢性阻塞性肺疾病是一种异质性、进行性的呼吸系统疾病，以持续性气流受限和气道慢性炎症为特征，是全球第三大死因（不含COVID-19），约有近4亿人受其影响。

常见症状包括呼吸困难、慢性咳嗽和咳痰，这些症状可随时间恶化，并增加急性加重风险。COPD急性加重不仅加速疾病进展、增加住院率，还显著提升未来心脑血管事件（如心肌梗死）的发生风险，严重时可危及生命。

在美国，每天因COPD急性加重导致的急诊就诊超过2500次。更严峻的是，即使患者接受了吸入性标准维持治疗（如双联或三联吸入剂），仍有超过50%的患者会经历中重度急性加重，首次重度急性加重后仅50%的患者能存活超过3.5年。

因此，开发能够从根本上抑制炎症通路、减少急性加重的新型疗法，成为COPD治疗领域的迫切需求。

Tozorakimab是一种高亲和力的人源免疫球蛋白G1单克隆抗体，靶向白细胞介素-33（IL-33）。IL-33是炎症级联反应上游的关键警报素，在COPD患者气道中水平升高，可驱动2型和非2型炎症反应，并导致粘液功能障碍。

与其他靶向IL-33的药物不同，Tozorakimab能够独特地同时抑制IL-33的还原型和氧化型两种形式的信号传导：一方面阻断IL-33与ST2受体的结合，另一方面抑制氧化型IL-33通过RAGE/EGFR通路引发的上皮功能障碍，从而在抑制炎症的同时打断粘液功能障碍的恶性循环。这种双重作用机制使其有望更全面地干预COPD的病理生理过程。

Tozorakimab的COPD III期临床项目（LUNA项目）包括OBERON、TITANIA、MIRANDA和PROSPERO四项试验。此前OBERON和TITANIA研究显示，每四周一次给药Tozorakimab 300mg可显著降低中重度急性加重年化率。

最新公布的MIRANDA试验则采用每两周一次300mg给药方案，纳入1454例有症状COPD患者，这些患者在入组前12个月内至少有2次中度或1次重度急性加重，且已接受至少3个月的吸入维持治疗。

结果显示，在既往吸烟者主要人群中，Tozorakimab达到了中重度急性加重年化率显著降低的主要终点；在总人群（包含当前吸烟者）中，关键次要终点同样达成。此外，无论患者血嗜酸性粒细胞计数水平高低或肺功能严重程度分级，均观察到一致的获益。

安全性方面，Tozorakimab总体耐受性良好，不良事件特征与既往研究一致。MIRANDA的成功进一步验证了该药物在不同给药频率和更广泛人群中的疗效。目前，长期扩展试验PROSPERO正在评估Tozorakimab对重度急性加重（需住院或导致死亡）的长期影响。

在COPD生物制剂领域，目前已有度普利尤单抗（抗IL-4Rα）获批用于部分伴嗜酸性粒细胞表型的COPD患者，但整体治疗选择仍然有限。

靶向IL-33及其受体ST2的抗体是近年来研发的热点。全球进展较快的竞品包括赛诺菲/再生元的Itepekimab（抗IL-33）处于临床III期，礼来的Torudokimab处于临床II期，国内的SSGJ-621（三生国健）以及QX-007N（荃信生物）均处于临床I期。

Tozorakimab的独特之处在于其同时抑制还原型和氧化型IL-33的双重机制，而多数竞品仅阻断IL-33与ST2的结合。临床前研究表明，氧化型IL-33在COPD患者气道中显著升高，且不依赖于ST2受体驱动病理过程。

因此，Tozorakimab的差异化设计可能带来更广泛的抗炎和修复上皮功能的效果。此外，阿斯利康已完成三项III期阳性研究，积累了丰富的临床证据，有望率先递交监管申请。FDA已授予Tozorakimab用于COPD的快速通道资格。