Nature：一种此前未知的机制——免疫系统通过类似传送带的过程来编辑缺陷抗体

免疫系统的B细胞会产生抗体，这些抗体几乎可以对抗任何病原体——既可以摧毁病原体，也可以指示免疫系统的其他部分攻击病原体。但是，当这些抗体出现功能障碍时会发生什么呢？波士顿儿童医院的研究人员发现了一种此前未知的机制，即免疫细胞如何能够自我编辑编码这些抗体的基因，从而将它们循环利用，生成新的版本。

这项发表在《自然》杂志上的新机制的运作原理，是由波士顿儿童医院细胞与分子医学项目主任 、霍华德·休斯医学中心研究员 Frederick Alt博士的实验室发现的 。

研究团队发现，当他们将问题抗体基因的遗传指令输入到正在发育的B细胞中时，该细胞会使用一种不同于最初产生抗体时所用的DNA编辑机制来修复抗体。

“几十年来，我们都知道抗体基因片段是如何被剪切和粘贴的，但我们的研究表明，这些基因片段在染色体中以类似传送带的方式主动地长距离连接在一起，这种过程可以在三维空间中运作，”Alt说。“这是我们实验室多年工作的结晶。”

为了获得真正多样化的免疫反应，抗体是由重复的基因片段组合而成，这些基因片段被称为可变区、多样性区和连接区（V(D)J）基因片段，每个片段都略有不同。这些基因片段经过重排、混合和拼接，形成两条相同的较长重链和两条相同的较短轻链，构成Y形抗体。重链包含所有三种基因片段，而轻链仅包含V和J片段。

Alt 的团队揭示了发育中的 B 细胞如何通过对基因组进行长程编辑来形成抗体，这种编辑将 V、D 和 J 或 V 和 J 基因片段拼接成重链和轻链。此前，研究人员已知 B 细胞可以编辑有问题的抗体，但他们只能推测其机制。

“如果由于抗体出现问题，轻链无法与重链正确配对，我们发现，一种意想不到的二级编辑机制会接管，本质上是替换掉轻链，并且经常用附近的新链替换它，而这个新链通常可能与之前的轻链有关，”Alt 说。

在这一新发现的二级编辑过程中，V 和 J 基因片段会被一种名为 RAG 的酶进行剪切和粘贴。Alt 实验室的研究表明，RAG 酶沿单一方向扫描 DNA，并且只在 RAG 诱饵信号配对并吸引 RAG 酶的特定位置进行切割。诱饵信号在基因片段的起始端（即切割发生的位置）彼此最接近。在二级编辑过程中，当 RAG 酶找到其第一个剪切/粘贴交换位点后，DNA 上剩余的 V 和 J 基因片段（无论位于哪个方向）都可以混合并交换，从而产生新的抗体轻链。这种新的抗体轻链通常与最初的抗体轻链有关，但可能不再具有缺陷或自身反应性。

“对我们来说，这是一个令人兴奋的故事，它为我们实验室对染色质中包装的基因片段如何 被主动捕获并跨越染色体长距离连接起来形成我们庞大的抗体库的认识增添了新的层次，”Alt说道。

“我们从为观察这些机制而开发的新技术中获得的信息，使我们对抗体多样化机制的理解有了重大飞跃，远远超越了教科书中长期以来呈现的静态的一维描述。”