破解肝癌耐药肺转移新机制！钦伦秀/董琼珠团队首次系统阐明仑伐替尼耐药后肝癌细胞的作用机制，靶向mTOR通路药物或成破局关键

肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中肝细胞癌（HCC）占绝大多数。仑伐替尼作为晚期肝癌的一线靶向药物，在临床应用时常因患者产生“获得性耐药”而疗效受限。更严峻的是，耐药往往伴随着癌症更具侵袭性，尤其是向肺部的转移扩散，这成为肝癌患者死亡的主要原因。

研究发现，与对药物敏感的亲代肝癌细胞相比，获得仑伐替尼耐药的肝癌细胞释放的细胞外囊泡数量显著增加。当将这些耐药细胞来源的囊泡提前注射给小鼠后，小鼠肺部随后形成的转移灶数量明显增多。这表明，耐药细胞通过大量分泌囊泡，主动营造了利于转移的远端微环境。

研究团队进一步深入探索，揭示了这一现象背后的精细调控链条。

• 首先，耐药细胞中mTOR信号通路异常激活。mTOR是细胞代谢和自噬的核心调控因子。研究发现，活化的mTOR抑制了细胞内“多囊体”的自噬性降解。多囊体是产生细胞外囊泡的“工厂”，当它无法被正常清除时，便会与细胞膜融合，导致囊泡被大量“排放”到细胞外。

• 其次，对这些囊泡的蛋白质组学分析发现，耐药细胞来源的囊泡表面特异性富集了整合素β4（ITGβ4）。整合素是一类介导细胞与基质黏附的蛋白，如同细胞的“定位器”。

• 关键的“锁-钥”匹配： 研究证实，这些富含ITGβ4的囊泡被肺部“成纤维细胞”大量摄取。其机制在于，囊泡表面的ITGβ4与肺成纤维细胞表面的“层粘连蛋白”受体特异性结合。这种结合就像一把钥匙插入了锁孔，激活了成纤维细胞内的PI3K-AKT-p65信号通路，导致成纤维细胞被异常“激活”。活化的成纤维细胞会分泌多种炎症因子和趋化因子，重塑肺部细胞外基质，最终将正常的肺部组织改造为适宜肿瘤细胞生存和增殖的沃土，即前转移生态位。

通过对肝癌患者血浆样本的分析，研究人员发现，对仑伐替尼治疗无效的患者，其血浆中囊泡所携带的ITGβ4水平显著高于敏感患者。且高表达ITGβ4的患者，其发生肺转移的比例更高，总体生存期更短。这提示，血浆囊泡ITGβ4水平有望成为预测仑伐替尼疗效和预后的新型液态活检生物标志物。

更重要的是，研究为克服这一难题提供了直接的解决方案。mTOR抑制剂“雷帕霉素”（Rapamycin）在实验中展现了双重疗效。在细胞和动物模型中，雷帕霉素处理能够：

• 抑制囊泡释放：通过抑制mTOR信号，恢复多囊体的自噬降解，从而减少耐药细胞分泌促转移囊泡。

• 恢复药物敏感性：与仑伐替尼联合使用，可显著抑制耐药肿瘤的生长，并诱导更多肿瘤细胞凋亡，实现逆转耐药。

• 阻断肺转移：联合治疗能有效抑制肺部前转移生态位的形成，大幅降低肺转移负荷，并显著延长荷瘤小鼠的生存期。

该研究首次系统揭示了“mTOR-ITGβ4-囊泡-成纤维细胞”轴在驱动仑伐替尼耐药肝癌肺转移中的核心作用。它不仅阐明了耐药导致转移加剧的机制，更重要的是，提出了一种可直接转化为临床实践的联合治疗策略：仑伐替尼联合雷帕霉素。这项研究为理解靶向治疗耐药与肿瘤转移的关联提供了新视角，为晚期肝癌患者，尤其是面临耐药和转移困境的患者，带来了新的希望。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02625-4

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