展现开发“first-in-class”疗法潜力！这类分子正在突破“不可成药靶点”限制

黏附型G蛋白偶联受体（aGPCRs）是一类在结构和功能上均显著区别于经典GPCR的重要膜蛋白家族。与传统GPCR一样，aGPCRs同样具有经典的七跨膜结构域（7TMD），


但其最突出的特征在于拥有超长的胞外N端结构域，其中包含GPCR自体蛋白水解诱导结构域（GAIN domain）。



该结构域可介导受体发生自切割，从而形成由N端片段（NTF）和C端片段（


CTF




）组成的复合结构。



基于这一独特构架，aGPCRs能够通过多种机制被激活，包括依赖“Stachel”序列的分子内激动方式，以及顺式（cis，同一细胞内）和反式（trans，跨细胞）信号传导。

在功能层面，aGPCRs广泛参与多种生理与病理过程。有研究表明，


这类受体不仅与单基因遗传病直接相关，也在多种复杂疾病的发生发展中发挥重要作用。


已被证实由aGPCR基因突变引发的单基因疾病包括双侧额顶多小脑回畸形（BFPP）、II型Usher综合征以及致死性关节挛缩综合征等，这些疾病多与神经系统发育异常密切相关。与此同时，研究进一步揭示，


aGPCRs还参与调控神经精神疾病（如抑郁、癫痫、自闭症谱系障碍）、免疫与炎症性疾病（如类风湿性关节炎）、心血管疾病（如血小板功能与心肌梗死相关过程）、代谢性疾病（如肥胖与非酒精性脂肪肝）、肿瘤以及生殖与发育异常等多个疾病领域。


这些发现共同表明，aGPCRs在多系统疾病中的作用具有广泛而深远的影响，也因此被认为是极具潜力的药物靶点。

然而，aGPCRs复杂的生物学特性也在一定程度上制约了其药物开发进程。一方面，其激活机制涉及顺式与反式信号传导、分子内激动序列以及机械力感知等多层级调控；另一方面，其内源性配体尚未完全明确，加之受体本身具有自发蛋白水解等非典型特征，使得早期研发进展相对缓慢。过去，由于缺乏高分辨率的全长受体结构，研究人员难以精准捕捉其激活过程中的构象变化。近年来，随着冷冻电镜（cryo-EM）技术的突破，多个aGPCR与G蛋白复合物的结构相继被解析，包括ADGRG3/GPR97、ADGRG2/GPR64及ADGRD1/GPR133等，这些研究揭示了受体识别类固醇激素及Stachel序列的分子机制，不仅验证了既有功能研究结果，也为基于结构的药物设计（SBDD）提供了关键支撑。

在此背景下，针对aGPCRs的药物开发正逐步拓展至多种治疗模式，展现出较高的灵活性与多样性，主要包括以下几类：

小分子药物

小分子药物主要通过与aGPCR的七跨膜结构域结合发挥作用。



研究发现，约70%的aGPCR家族成员在该区域具有保守的结构基序，使其能够识别包括dehydroepiandrosterone（


DHEA




）、17α-hydroxypregnenolone等在内的类固醇激素及其衍生物。其中，糖皮质激素药物beclomethasone被证实为ADGRG3的直接配体，并在小鼠模型中显示出减轻类银屑病症状的效果。此外，



针对ADGRD1开发的高选择性激动剂AP503，可通过激活Gs信号通路促进成骨细胞分化，在动物模型中展现出改善骨质疏松的潜力


；另一分子GL64则通过抑制破骨细胞生成，有助维持骨质量。

多肽药物

多肽类药物的设计核心在于模拟aGPCR特有的内源性激动序列——Stachel序列。


尽管早期相关多肽在效力和选择性方面存在一定局限（多为微摩尔级），但随着结构生物学研究的深入，该领域已取得显著进展。例如，通过引入非天然氨基酸，研究人员将针对ADGRG2/GPR64的多肽激动剂优化为VPM-p15，其亲和力提升超过100倍；


针对ADGRG1/GPR56的p7多肽在小鼠模型中也展现出潜在的抗抑郁作用。


除Stachel模拟物外，来源于其他蛋白的功能片段同样具备调控能力，如源自Teneurin的TCAP-1多肽，可通过ADGRL1/LPHN1调节睾丸功能，并在吗啡戒断模型中发挥作用。

抗体及生物大分子

抗体及其他生物大分子主要靶向aGPCR庞大且结构多样的N端结构域，通过阻断配体结合或诱导构象改变实现调控。


例如，


针对ADGRL3/LPHN3的重组抗体（rhLPHN3 Ab）已在儿童哮喘临床研究中取得进展



，在一项包含342名患儿的随机试验中，其在减少哮喘发作持续时间和频率方面优于传统治疗药物salbutamol与montelukast。此外，靶向ADGRG1/GPR56通路的抗体偶联药物（ADC）10C7在异种移植小鼠模型中可显著抑制多种肿瘤生长；针对ADGRE5/CD97通路的单克隆抗体1B2则通过阻断CD97-CD55相互作用，在实验性关节炎模型中缓解类风湿性关节炎的关节损伤。值得一提的是，纳米抗体Nb23-bi还可作为


变构调节剂




，增强DHEA对ADGRG2的作用，并在小鼠睾丸炎模型中表现出协同抗炎效果。

除具体药物形式外，aGPCRs的结构特征本身也为药物开发提供了重要机遇。


例如，其大型胞外结构域包含多种粘附模块（如GAIN、EGF、Lec结构域），不仅显著增加了潜在结合位点，也为抗体等生物制品提供了天然靶点。同时，aGPCRs在不同组织中呈现出一定的特异性表达，并存在丰富的剪接变体，使针对特定组织（如男性生殖系统中的ADGRG2或肺部中的ADGRF5）进行精准干预成为可能。此外，aGPCRs对机械刺激（如剪切力、振动）的响应能力，使其参与调控前庭平衡、血栓形成等传统GPCR较少涉及的生物过程，从而为开发潜在“first-in-class”机制药物提供了新的切入点。


这些特性正推动aGPCRs逐步从“孤儿受体”向新一代创新靶点转变。