Science：线粒体功能对树突状细胞的抗肿瘤能力至关重要

在所有免疫细胞中，

树突状细胞

独特的外形最容易给人留下深刻的印象。

作为人体免疫系统的重要组成部分，树突状细胞主要是通过呈递抗原，启动并激活人体免疫反应。不难看出，它是决定癌症免疫治疗成败的关键细胞类型。

在营养物质匮乏的肿瘤微环境中，树突状细胞也面临严峻的代谢压力，这会导致它的功能下降。不过，瘤内树突状细胞的代谢变化如何影响它的抗肿瘤作用，科学家还知之甚少。

今天，由

美国圣裘德儿童研究医院迟洪波

领衔的研究团队，在

Science

杂志上发表了一篇重要研究论文[1]，它在一定程度上甚至

改写了我们对瘤内树突状细胞代谢的认知。

他们发现，

肿瘤里面的常规1型树突状细胞（cDC1）存在不同的线粒体状态，只有拥有高线粒体膜电位的cDC1亚型具有较强的抗原提呈能力，能有效激活CD8阳性T细胞。要知道，过往的体外研究表明，线粒体氧化磷酸化对于树突状细胞的成熟并非必需。

他们还发现，

线粒体融合蛋白OPA1通过维持线粒体氧化磷酸化，防止cDC1因能量不足而降解关键的抗原呈递MHC-I蛋白

。遗憾的是，随着肿瘤生长，cDC1的线粒体健康状况会逐渐恶化，导致抗肿瘤功能受损。不过，

通过代谢重编程或注射具有健康线粒体的cDC1，就可以显著提升免疫检查点抑制剂的疗效。

借助于荧光标记技术，迟洪波团队在小鼠和人的肿瘤中，发现cDC1存在两种截然不同的线粒体状态：

一类是极化线粒体（单位质量的线粒体具有更高的膜电位），另一类则是

去极化线粒体


。

他们还注意到，

含有极化线粒体的cDC1，表现出更强的氧化磷酸化活性、更高的ATP产量，以及更完整的线粒体嵴结构；在功能上，它还比去极化线粒体cDC1亚群能更好地激活CD8阳性T细胞

。

接下来，迟洪波团队开始探索cDC1线粒体发生上述变化的原因。他们的研究结果显示，

线粒体内膜融合

蛋白OPA1在瘤内cDC1中显著上调。如果在树突状细胞中特异性敲除OPA1的编码基因，则会导致线粒体碎片化、嵴结构紊乱，以及极化线粒体cDC1亚群的丧失。

从抗肿瘤效果来看，

OPA1缺失会显著削弱cDC1介导的抗肿瘤T细胞反应，导致多种肿瘤模型（如黑色素瘤、结肠癌、肝癌）生长加速

。后续的实验还发现，OPA1对于T细胞在肿瘤微环境中的二次激活至关重要，但对树突状细胞的迁移或在淋巴结中的首次激活影响较小。

至于背后的分子机制，研究人员也做了一些探索。对于含有极化线粒体的cDC1而言，

OPA1通过促进线粒体内膜融合和嵴结构的完整性，促进转录因子NRF1的表达和转录活性；这会维持线粒体高水平的氧化磷酸化活性，确保了充足的ATP供应，从而抑制

AMPK信号

的激活和病理性自噬的发生，防止了MHC-I和肿瘤抗原在溶酶体中被降解，从而确保cDC1能够有效地将信号传递给CD8阳性T细胞

。

不过，研究人员也注意到，

随着肿瘤从早期进展到晚期，瘤内cDC1的线粒体膜电位和体积呈现进行性下降

。这种退化与OPA1和NRF1表达水平的下调密切相关，导致cDC1在肿瘤晚期逐渐失去激活T细胞的能力，从而产生免疫逃逸。

至于解决办法，迟洪波团队发现，

将含有极化线粒体的cDC1过继回输到荷瘤小鼠体内，就可以提升小鼠的抗肿瘤免疫

。更重要的是，这种细胞疗法还能与PD-L1、CTLA-4或

PD-1抑制剂

产生强大的协同抗肿瘤作用，并建立长效抗肿瘤免疫记忆，防止肿瘤复发。

总的来说，迟洪波团队这项研究成果证实了线粒体功能对cDC1抗肿瘤功能的重要性，并初步揭示了背后的分子机制，为靶向cDC1的免疫疗法提供了新思路。

至于cDC1的线粒体功能为啥会随着肿瘤的进展而下降，研究人员认为肿瘤微环境中的缺氧、营养竞争、慢性炎症或代谢副产物等，可能是导致这种退化的潜在驱动信号。不过，过往还有研究显示，


癌细胞可以从树突状细胞等免疫细胞中“抢夺”线粒体


。这也可能是潜在原因之一。