超越迭代：全球首个且唯一共价兼非共价第四代BTK抑制剂洛布替尼即将开启淋巴瘤治疗新格局

发布时间：2026-04-22来源：同写意

2026年，BTK抑制剂的治疗格局即将迎来新一轮变革。麓鹏制药自主研发的全球首个且唯一共价兼非共价第四代BTK抑制剂洛布替尼（LP-168），有望在近期通过国家药品监督管理局的优先审评审批程序获批上市，用于既往接受过至少两种系统性治疗（含BTK抑制剂）的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）。洛布替尼实现了强效高选择抑制野生型及多种耐药突变，并在复发难治的套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫大B（non-GCB DLBCL，已被CDE纳入突破性治疗品种名单）淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）等多种B细胞恶性血液肿瘤适应症中展现出优异的疗效和安全性。

从2014年启动研发，历经12年的历程，再到如今即将迎来获批上市，洛布替尼的诞生之路，也是中国创新药从“跟跑”到“领跑”的缩影。

在洛布替尼即将获批之际，同写意创始人、董事长程增江博士深度对话了南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科主任医师、博士生导师徐卫教授和麓鹏制药联合创始人、首席科学家陈怡博士。一位是临床应用的“践行者”，一位是致力于新药研发的“破局者”，他们共同讲述了一个关于耐药突围、机制创新与淋巴瘤治疗新选择的篇章。

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全球首个且唯一“共价兼非共价”BTKi的诞生

2013年，第一代BTK抑制剂正式获批，开启了BTK靶点的商业化序幕。BTK抑制剂通过阻断B细胞受体（BCR）信号通路，抑制癌细胞的增殖与存活，对B细胞来源的血液系统恶性肿瘤表现出显著疗效。

BTK靶点的成功，极大改变了B细胞血液肿瘤的治疗格局。麓鹏制药的联合创始人谭芬来博士和陈怡博士决定麓鹏公司启动BTK项目的研发。作为洛布替尼专利的唯一发明人，陈怡博士从源头为这款新药奠定了独特的设计蓝图。

“BTK是一个确定性很强的靶点。最初，我们的关注点聚焦在大幅提升初代BTK抑制剂的选择性和药代动力学（PK）上，目标是开发出超高选择性且PK更优的产品。”陈怡博士对写意君表示。

然而，随着临床应用的深入，第一代BTK抑制剂的局限性很快暴露出来。肿瘤细胞具有异质性，即同一患者体内的不同癌细胞往往携带不同的基因突变。这是癌症治疗面临的主要挑战之一。如果药物对某种突变的癌细胞无效，这些细胞就会在治疗过程中生存并快速增殖，最终导致肿瘤复发。

2014年，《新英格兰医学杂志》一项研究指出，BTK的C481S突变破坏了药物与BTK的共价结合，降低了结合亲和力，并削弱了其对BTK酶活性的抑制能力。这项研究首次证实，BTK基因突变是耐药的关键分子机制。不久后，另一项研究发现，BTK基因中的Thr474（T474）位点突变（包括T474I和T474M）同样会影响BTK抑制剂的疗效。

徐卫教授对写意君指出：“从套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗来看，第一代BTK抑制剂对初治患者虽然展现出很高的有效率，但由于选择性不足、存在脱靶效应，副作用较大。”

第一代共价抑制剂的结合位点是BTK蛋白上的C481半胱氨酸残基。长期持续治疗容易诱发C481突变，使药物从不可逆的共价结合转变为可逆结合，严重影响疗效。第二代BTK抑制剂虽然选择性更好、副作用更低，但C481S突变导致的耐药问题仍未解决。随后出现的第三代非共价BTK抑制剂，虽然对C481S突变有效，却可能诱导新的耐药突变，如L528W和T474I。

“第一、二代共价的优势，恰是第三代非共价的劣势；反之亦然。” 当时的业界共识是“共价抑制剂靶向野生型BTK，以及非共价抑制剂靶向C481突变BTK”。

那么，理想的下一代BTK抑制剂应该是什么样？

面对不断涌现的临床研究新进展，陈怡博士在不断动态修改药物设计目标的同时，创新性地提出了“共价兼非共价”的概念，即开发一种既能共价抑制野生型BTK，又能非共价抑制C481S突变的新一代广谱BTK抑制剂，在单一分子里，把表面上看似互相矛盾对立的共价-非共价这两种机制有机地统一起来，从而兼具共价机制与非共价机制的优势。这一理念，奠定了洛布替尼的独特设计基础。

“共价兼非共价”的基本概念如下图所示，在一个经过BTK抑制剂治疗的B细胞恶性肿瘤患者体内, 有许多癌细胞, 有癌细胞没有突变（用黄色表示）, 有的已经突变（用蓝色表示）, 这个在生物学上中叫肿瘤异质性（heterogeneity）。当洛布替尼进入没有突变（黄色）的癌细胞之后，就能像1/2代那样共价抑制BTK, 当洛布替尼进入已经突变（蓝色）的癌细胞之后，就能像第3代那样非共价抑制BTK, 也就是说，不管癌症患者体内不同癌细胞的BTK的C481 是否突变, 洛布替尼能自动适配，以共价或非共价机制通杀野生型或突变型BTK癌细胞。

“共价兼非共价”机制另外一个巨大的优势是在BTK抑制剂未治疗的B细胞恶性肿瘤患者中, BTK基本上都是野生型的，洛布替尼在共价抑制C481野生型BTK的同时，还能有效阻断C481X耐药突变BTK出现。

“共价兼非共价”洛布替尼在概念设计完成之后，下一步在化学上具体实现，并不是靠高通量化合物筛选，而是通过rational design（理性药物设计）。首先，陈怡博士设计和开发了一个非共价母核，它不但能强效抑制野生型及广谱抑制多种突变BTK, 而且具有超高激酶选择性和良好的PK特性；其次, 通过molecular docking（分子对接），在这个非共价的母核上精准安装了一个共价弹头（丙烯酰胺基团），从而使分子成为了一个共价兼非共价BTK抑制剂。最后也是最关键的一步，通过Beyond X^®“超5规则”口服药化平台来优化PK，降低清除率、提高口服吸收率，最后成功得到了洛布替尼分子。

在共价兼非共价洛布替尼之前，业界不存在“共价兼非共价”这种类型的药物，背后主要原因是在药物PK上有一对很难调和的内在矛盾：共价抑制剂携带着一个化学性质活泼的‘共价弹头’（比如丙烯酰胺基团），而这个‘共价弹头’在体内很容易被肝脏代谢酶代谢掉，因此共价抑制剂通常面临PK较低的问题；另外一方面，非共价抑制剂一直需要很高的血药浓度，一旦血液中药物浓度下降，它们就会失去疗效。

“如何解决洛布替尼PK问题, 从而解决共价和非共价PK之间的这一对内在矛盾，这是洛布替尼在化学实现过程中的最后一步，也是最关键的一步”。陈怡博士说。

麓鹏的策略是依托Beyond X^®“超5规则”口服药化平台，解决了共价兼非共价的PK问题，最终在化学层面实现了“共价兼非共价”这一独特的药物设计。该平台赋予“超5规则”分子独特的空间位阻特性，使其在保持口服吸收良好的同时，不易被肝脏代谢清除，这恰恰是解决前代共价BTK抑制剂PK短板的关键所在。

目前所有获批的BTK抑制剂都遵循“5规则”（也称“类药五原则/rule of five）”，指的是药物物化参数都是“5的倍数”，比如分子量（MW）< 500、油水分配系数（LogP）< 5、氢键受体数（HBA）< 10、氢键供体数（HBD）< 5。该规则是一条经验性法则，用于预测小分子化合物成为口服药物的可能性。

但随着药物研发进入精准医疗阶段，许多关键的疾病靶点具有较大的结构和复杂性，传统的小分子往往难以有效结合和调节这些“难成药靶点”，因此需要更大、更复杂的有机小分子结构来实现靶向，不过这类“超5规则”分子的口服吸收仍然是公认的行业难题。

在陈怡博士的带领下，麓鹏制药通过自主研发的Beyond X^®平台，成功攻克了“超5规则”分子的口服吸收瓶颈。该平台研发的药物具有3种核心优势，包括活性强/疗效好；选择性高/安全性好；PK优异。在这一技术平台的赋能下，“超5规则”口服小分子新药的设计和开发速度能大大提升。

洛布替尼作为“超5规则”小分子，其大空间位阻使其不易成为CYP450代谢酶的底物，清除率很低，同时口服吸收良好，最终获得了极其优异的PK数据，其人体暴露量比前代共价BTK抑制剂高8-88倍，半衰期长达2-10倍，从而使得洛布替尼成为业界首个且唯一的共价兼非共价BTK抑制剂。

优异的PK直接转化为临床便利性。徐卫教授指出，临床医生最关注给药频率、合并用药及食物禁忌。“既往共价BTK抑制剂常与CYP3A4相互作用，很多药物不能联用。老年患者往往伴有多种慢性病，合并用药限制多，还要忌口葡萄柚等食物。”洛布替尼良好的PK使其有望实现一天一次口服给药，且无需严苛的饮食或药物禁忌。这对需要长期治疗的患者而言意义重大。

临床前研究表明，洛布替尼是一个广谱的BTK突变抑制剂，不但能抑制C481突变，而且能抑制T474， L528等其它多种BTK突变。如下图所示，其机理在于洛布替尼与BTK结合的口袋与所有已经获批的第一、二、三代BTK抑制剂不同：洛布替尼和BTK结合的口袋如下图紫红色所示，而其它BTK抑制剂结合口袋如蓝色所示。

在临床疗效层面，洛布替尼同样交出了令人鼓舞的临床数据。

ROCK-1单臂研究纳入了61例既往均接受过共价BTK抑制剂治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者，其中67.2%和4.9%分别因疾病进展/复发和疾病未缓解而终止既往未线BTK抑制剂治疗，6.6%明确因对BTK抑制剂不耐受而终止治疗。截至2024年12月5日，经独立评审委员会评估，全分析集患者的客观缓解率（ORR）为63.9%，完全缓解率（CR）达19.7%。

麓鹏制药在2025年ASH学术大会上公布的数据显示，截至2025年6月5日，经IRC评估的客观缓解率（ORR）维持63.9%，完全缓解率（CR）进一步提升到23%，中位无进展生存期（mPFS）为7.39个月，中位缓解持续时间（DOR）长达16.46个月。这些数据表明，即使在共价BTK抑制剂治疗失败的后线患者中，洛布替尼依然能提供显著且持久的临床获益。

安全性是洛布替尼的另一大优势。BTK抑制剂的安全性问题主要源于药物脱靶带来的副作用，而脱靶效应与选择性密切相关。

“药物的选择性不仅仅是激酶选择性，还包括很多其他靶点，比如钠离子/钙离子/钾离子通道，GPCR，神经系统，心血管，转运体，核受体等。”陈怡博士指出。

洛布替尼作为“超5规则”小分子，其大空间位阻有效防止了与人体众多脱靶蛋白表面口袋的非特异性结合，从而大幅提高了对BTK的选择性。

徐卫教授也指出：“洛布替尼对其他激酶作用弱，对BTK选择性更高，脱靶效应更低。”

临床数据显示，洛布替尼3级及以上血细胞减少发生率均低于10%，未报告≥3级的房颤或房扑，以及治疗相关第二原发恶性肿瘤事件，因治疗相关不良事件导致的停药或减量事件也很少。这些数据充分体现了洛布替尼在安全性上的显著优势。

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洛布替尼的下一站

凭借业界首创且唯一的“共价兼非共价”的独特机制和“超5规则”平台赋能的优异PK，洛布替尼已经在疗效与安全性方面交出了“高分答卷”。但这款中国原研新药的野心不止于此——它正迈入全球研发竞技场，开启与国际主流标准疗法的头对头临床试验，以科学证据直面更高阶的竞争。

2026年，麓鹏制药正式启动了共价兼非共价洛布替尼与3代非共价匹妥布替尼的头对头全球III期临床研究（ROCKET-CLL研究），旨在比较二者在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者中的疗效与安全性。

这是一项随机、开放标签、多中心的III期研究，计划在全球范围内入组约306例符合条件的成年患者。受试者将按1:1的比例随机分组，分别接受每日一次口服洛布替尼（200mg）或匹妥布替尼（200mg）治疗，以28天为一个周期连续服药，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、撤回知情同意或满足其他研究终止标准。

陈怡博士对此充满信心：“基于洛布替尼独特的“共价兼非共价”机制和优异的早期临床数据，我们有信心洛布替尼有望在疗效与安全性上展现出更具竞争力的临床价值，为该治疗领域提供新的重要选择。”

除了单药的头对头研究，联合治疗是洛布替尼未来最重要的拓展方向。

徐卫教授表示：“除了单药以外，我们更多的可能还想去看联合治疗带来的一些效果，前景非常值得期待。”她进一步解释，安全性是联合治疗的前提：“如果你的安全性好，联合的可能性就会更大。”

陈怡博士也认为：“从药物开发的角度，最直接有效的策略就是开发洛布替尼和其他药物的联用。”

洛布替尼的低脱靶效应和优异的PK特征，为其联合用药提供了坚实基础。目前，麓鹏制药已经布局了多个洛布替尼的联用方案探索，包括与麓鹏自主研发的具有同类最佳的Bcl-2抑制剂LP-108、CD20单抗、CAR-T、ADC，以及经典化疗等药物的联用等，部分已经推进到临床I期阶段。

从MCL到CLL/SLL，再到Non-GCB DLBCL，洛布替尼的适应症版图正在加速扩展。这场与匹妥布替尼在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的全球III期头对头对决，以及与目前所有获批共价BTK抑制剂（伊布替尼，阿卡替尼，泽布替尼，奥布替尼）在MCL中的III期头对头研究，将是验证其“全面超越”的关键一环。而联合治疗的广阔前景，则为其打开了更远的未来。随着洛布替尼即将获批上市，BTK抑制剂的治疗格局有望迎来新一轮深刻重塑。

过去，BTK抑制剂的每一次迭代都由跨国药企主导。如今，洛布替尼以全球首个且唯一的共价兼非共价BTK抑制剂身份，站在了世界舞台之上。

“共价兼非共价”的设计理念、Beyond X^®“超5规则”平台的底蕴、优异的临床PK，安全性和疗效数据、开展III期头对头临床研究的信心，所有这些，共同构成了洛布替尼的独特优势。

在采访的最后，徐卫教授感慨道：“过去我们只能追随国外的药物迭代。现在，中国的患者有望最先用上第四代BTK抑制剂。这对临床医生和患者来说，都是实实在在的福音。”

大国新药，不仅意味着技术上的超越，更承载着为全球患者提供更优治疗选择的责任与担当。洛布替尼的故事，正翻开新的篇章。

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