Nature：恰恰相反，这一此前未被发现的“开关”在平衡肠道细胞生长过程中作用重大！

威尔康奈尔医学院一项新的临床前研究发现，长期以来被认为是人体抵御细菌感染的“步兵”蛋白——半胱天冬酶-5 (CASP5)，实际上并不像其近亲半胱天冬酶-4 (CASP4) 那样帮助清除入侵者。相反，研究人员发现，CASP5 会增强肠道细胞群的增殖信号，从而维持健康的肠道内壁，并用新的健康细胞替换受损细胞。

这项 于4月22日发表在《自然》杂志上的研究发现，CASP5是一种此前未被发现的“开关”，它有助于控制组织再生和维护。该系统的紊乱与结直肠癌和炎症性肠病（IBD）等疾病有关，炎症性肠病会破坏消化道内壁，导致腹泻、胃痛和恶心。

“我们已经证明，特定形式的 caspase-5 是 Wnt 信号通路的强大酶调节剂，Wnt 信号通路是控制细胞何时生长和分裂的主控系统，”  威尔康奈尔医学院免疫学教授、 Jill Roberts 炎症性肠病研究所成员 Julie Magarian Blander 博士说。

共同第一作者Baosen Jia博士和Yuhua Shi博士在促成这一发现的生物化学、类器官和功能实验中发挥了关键作用。 

CASP5的不同形式及其不同的功能

研究团队在实验室中构建了人类结肠和小肠类器官，以研究CASP5在未成熟干细胞分化为构成肠道内壁的完全功能性上皮细胞过程中的变化。这些细胞小球由人类肠道或结肠干细胞制成。

通过一系列实验，研究团队发现，CASP5蛋白在人类肠道上皮细胞中以三种不同的形式或亚型存在。其中最短的形式称为CASP5c，主要存在于肠隐窝的关键区域，新细胞在此诞生并开始向上迁移。这些细胞是过渡扩增细胞，也就是“主力”细胞，它们必须快速增殖才能成熟为构成肠道内壁的细胞。

CASP5c 被证实是 Wnt 信号通路的放大器。它通过切割细胞内一种名为 APC 的关键蛋白来实现这一功能。当 APC 被切割后，Wnt 信号通路的抑制被解除，使得另一种名为 β-catenin 的蛋白得以积累，并激活促进细胞增殖和修复的基因。

研究团队发现，与此相反，两种较长的CASP5a和CASP5b则像天然的刹车一样抑制细胞增殖。它们与CASP5c竞争同一个结合伴侣Dishevelled（Wnt信号通路中的关键蛋白），但无法切割APC。通过占据“主导地位”，它们阻止了隐窝上部（细胞应该分化成成熟的特化细胞的区域）Wnt信号过度活跃。

“这形成了一个精妙的平衡系统：下隐窝中高水平的CASP5c在需要时促进细胞增殖，而上隐窝中CASP5a和CASP5b水平的升高则起到抑制作用，从而使细胞正常成熟，”Blander博士说。“这就像肠道自身拥有一个调光开关，能够精确地在需要的时间和地点微调细胞增殖和修复。”

疾病关联

这项发现对炎症性肠病（IBD）尤为重要。Blander团队在检测溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的肠道样本时，发现CASP5c水平升高。“由于caspase-5c水平如此之高，我们认为这些患者的肠道上皮正在被增殖细胞大量激活，这种蛋白质本质上是在滋养这些祖细胞，确保它们在损伤期间获得所需的增殖动力。”

这一发现表明，人体在受伤时会自然启动这种修复机制。“例如，如果同工酶之间的平衡被打破，比如在慢性炎症环境下，CASP5c 过度活跃且持续时间过长，Wnt 信号通路就可能过度激活，”Blander博士说。“这有可能导致细胞异常增殖，并增加长期发生发育不良或结直肠癌的风险，而结直肠癌是长期炎症性肠病 (IBD) 的已知并发症。”

“这项研究，连同我们实验室 之前关于炎症小体的研究 ，表明许多参与先天免疫的蛋白质在维持基本组织稳态方面具有重叠的作用，”Blander博士说。“人们原本预期Caspase-5在抵御感染的先天宿主防御中发挥作用，但我们的研究表明，它在维持肠道上皮稳态方面也起着至关重要的作用。”

这项发现是威尔康奈尔医学院团队共同努力的成果。布兰德博士团队的杨崇波博士和迪伦·罗伊克罗夫特先生、比利时鲁汶大学的胃肠肿瘤学家兼教授萨宾·泰帕尔博士以及生物信息学家洪友爱博士（与泰帕尔博士团队合作）共同绘制了CASP5亚型的空间分布图谱及其临床意义。威尔康奈尔医学院前格拉迪斯和罗兰·哈里曼医学免疫学教授史蒂文·利普金博士提供了宝贵的人类类器官。此外，威尔康奈尔医学院的显微镜和图像分析中心、人类治疗性类器官核心实验室、转化病理学中心以及活细胞库也为这项研究提供了极大的帮助，它们提供了重要的人体组织样本和类器官。