重磅综述！系统揭示内质网应激在癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病和自身免疫病等五大类重大疾病共同病理机制与治疗策略

内质网是细胞内合成、折叠蛋白质以及储存钙离子的关键细胞器。当细胞遭遇缺氧、营养匮乏、毒素攻击或自身基因缺陷时，内质网功能受损，大量未折叠或错误折叠的蛋白质在其中堆积，从而触发“内质网应激”。为应对危机，细胞会迅速启动一个名为“未折叠蛋白反应”（UPR）的自我保护程序。UPR主要通过IRE1、ATF6和PERK三条核心信号通路运作，旨在减轻内质网负担、促进错误蛋白降解、恢复细胞稳态。

然而，文章指出，UPR是一把双刃剑。适度的激活有助于细胞适应压力、存活下来；但过度或持续的激活，则会将保护性信号转为致死性信号，最终导致细胞凋亡，并驱动疾病进展。这种从适应到凋亡的微妙平衡，在很大程度上决定了疾病的走向。

在癌症领域，内质网应激扮演着尤为复杂的角色。肿瘤细胞生长迅速、微环境恶劣，持续处于高强度内质网应激中，为了生存，肿瘤细胞劫持了UPR的促生存功能。更关键的是，内质网应激深度参与了肿瘤免疫微环境的塑造。研究表明，在肿瘤浸润的髓系来源抑制性细胞（MDSCs）中，UPR的过度激活会上调促凋亡因子CHOP，这不仅影响了MDSCs的存活，更增强了其抑制T细胞抗肿瘤功能的能力，从而帮助肿瘤实现免疫逃逸。相反，在细胞毒性T细胞中，适度的、由一氧化碳诱导的PERK通路瞬时激活，却能增强其线粒体功能和抗肿瘤能力。这表明，精确调控不同免疫细胞内的内质网应激水平，有望成为免疫治疗的新突破口。

文章系统梳理了内质网应激在多种疾病中的核心作用：

• 心血管疾病：在动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、心衰等疾病中，氧化应激、炎症等因素诱发内质网应激，而持续的PERK/CHOP通路激活会促进心肌细胞和血管细胞凋亡，加剧心脏功能恶化。

• 神经退行性疾病：在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）患者的大脑中，均观察到UPR标志物的显著升高。β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白等错误折叠蛋白的聚集直接引发内质网应激，导致神经元功能受损和死亡，驱动认知衰退和运动功能障碍。

• 代谢性疾病：在肥胖和2型糖尿病中，营养过载会导致脂肪细胞和肝细胞内质网应激，进而引发胰岛素抵抗、破坏胰腺β细胞功能，形成恶性循环。

• 自身免疫病：内质网应激可激活免疫细胞（如B细胞、树突状细胞），促进促炎因子的分泌，增加自身抗原暴露，从而触发或加剧自身免疫反应。

基于对机制的深入理解，靶向内质网应激通路的药物研发已蓬勃开展，并已涉足临床治疗。自2006年首个用于治疗帕金森病的化学伴侣药物4-苯基丁酸（4-PBA）以来，多种更具选择性的抑制剂相继问世。

针对IRE1通路的小分子抑制剂已在多发性骨髓瘤、前列腺癌、白血病和糖尿病的临床前或早期临床试验中显示出潜力。针对PERK通路的抑制剂也被开发用于癌症治疗。此外，2022年，一种针对内质网应激的新型肿瘤疫苗已进入临床试验阶段，标志着主动免疫疗法在此领域的应用开端。

对内质网应激机制的持续解码，不仅深化了我们对疾病共性病理基础的认识，更开辟了一个全新的治疗维度。通过恢复细胞内部的“蛋白质折叠平衡”，我们或许能同时应对多种如今最为棘手的慢性疾病。尽管前景广阔，挑战依然存在。内质网应激在疾病不同阶段、不同细胞类型中作用可能截然相反，如何精准地“扬其利、避其害”，是临床转化面临的核心难题。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02600-z

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