破解dMMR/MSI-H肠癌免疫疗效差异之谜：黄镜教授揭示三大关键因素

黄镜教授：确实，就dMMR/MSI-H的肠癌患者采用免疫治疗而言，总体上仍存在疗效差异。

这种差异产生的主要原因，首先在于患者自身状况。众所周知，患者的肿瘤负荷不同，免疫治疗效果也会有所差异。例如，肠癌肝转移患者与局部晚期肠癌患者，其肿瘤负荷存在区别，对免疫治疗的有效率也会有所不同。而且，肠癌肝转移患者的免疫微环境与无肝转移患者不同，所以疗效差异首先取决于患者自身情况。

其次，所使用的免疫药物不同，也会对疗效产生影响。不管是单一免疫检查点抑制剂，还是双免联合用药，例如PD-1或PD-L1类药物与其他免疫药物（如CTLA-4，LAG-3等新型免疫药物）的组合，其疗效会有所差异。

此外，还有一个重要因素，即患者在接受免疫治疗过程中，对毒副反应的对症处理至关重要。免疫检查点抑制剂的毒副反应总体可控，但确实存在一些致命性毒副反应，如免疫相关性心肌炎、免疫相关性肺炎等。若处理不当，或对某些个体而言，这些毒副反应可能成为致命的主要因素。因此，对免疫治疗过程中的毒副反应进行妥善的安全处理，会对治疗结局产生重要影响。这些因素均会影响免疫治疗的疗效。

当然，除单用免疫治疗外，免疫联合化疗的疗效情况也备受关注。目前，针对晚期dMMR/MSI-H肠癌患者的一线治疗，正在开展免疫联合化疗与单纯免疫治疗的对比研究。虽然结果尚未揭晓，但预期免疫联合化疗的有效率将高于单用免疫治疗。从其他肿瘤（非dMMR/MSI-H人群及其他瘤种）的免疫联合化疗与单纯免疫检查点抑制剂的对比研究来看，加入化疗后效果更佳。当然，未来我们的数据可能会进一步证实免疫联合化疗与单纯免疫治疗的对比结果。不过，增加化疗后，不良事件的发生率也会相应增加。

总体而言，这些影响免疫治疗疗效的因素，包括患者自身情况、所使用的免疫药物种类以及治疗过程中的安全性管理，均是我们对患者最终治疗效果的重要影响因素。

黄镜教授：若要提升免疫治疗的疗效，可能涉及多个方面。从现有数据来看，双免疫治疗相较于单免疫治疗更具优势。例如，在CheckMate 8HW研究中，双免疫治疗在总体无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及治疗有效率方面均表现出色。当然，CheckMate 8HW研究也显示，单免疫治疗在一线治疗中，中位PFS长达60个月，这一数据提示我们，存在一部分患者仅接受单免疫治疗便已足够。也就是说，提升免疫治疗疗效并非适用于所有患者，部分患者可能仅通过单免疫治疗就能实现治愈。

然而，在治疗初期，我们无法准确判断哪些患者适合单免疫治疗。基于肿瘤治疗的整体理念，应将有效药物尽早应用于治疗，使患者获得更大治愈或有效的机会。

因此，联合治疗是一个总体发展方向。不过，这一策略还需考虑患者的身体耐受性以及经济承受能力，这些因素都至关重要。此外，除药物间的联合（如不同免疫机制药物的联合）外，免疫治疗还可与放疗联合。目前，针对晚期直肠癌患者，已有一些关于免疫治疗与放疗联合的研究数据报道。

所以，对于dMMR/MSI-H人群，究竟采用何种治疗模式，需根据患者的疾病分期以及治疗疗效来决定。特别是针对局部晚期直肠癌的研究，目前仍在不断丰富和深入。目前已有一些初步报道，探讨哪些患者可能仅用单免疫治疗后就能通过实施放疗或手术而获得治愈。由此可见，不同的治疗模式意味着相关研究仍需进一步深入。

黄镜教授：对于dMMR/MSI-H患者的免疫治疗，如何实现更精准的疗效预测，是未来研究的一个重要方向。若能精准预测免疫药物在特定人群中的疗效，我们相信，治疗的终极目标将得以实现，即以最少的药物达到最优的精准治疗效果。而要实现这一精准目标，目前仍需积累更多的数据支持。

我们团队在普特利单抗治疗dMMR/MSI-H人群，尤其是肠癌人群的前瞻性Ⅱ期全国多中心研究中，开展了一系列转化医学与分子检测工作。从初步数据来看，在这一特定人群中，是否患有林奇综合征以及是否存在胚系突变，似乎对免疫治疗疗效的影响并不显著。当然，dMMR/MSI-H人群在晚期远处转移患者中仅占5%，这也为数据的进一步积累带来了困难。但我们坚信，随着对这一人群研究的不断深入，将会有更多有价值的发现涌现。

尽管已有报道指出，对于肠癌Ⅱ期和Ⅲ期患者，免疫治疗后低肿瘤突变负荷（TMB）的结果可能会对疗效产生一定影响，但在本研究中，低TMB的患者数量相对较少。因此，对于这类人群免疫治疗疗效的预测，仍需积累更多的数据以进行深入分析。

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