《自然》：重获新“声”！复旦团队领衔，全球首个先天性耳聋基因疗法2.5年随访结果公布，90%患者听力稳定改善丨临床大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）是常见的先天性听力障碍疾病之一，问题出自编码耳畸蛋白的基因OTOF。

2年前，我们曾经报道复旦大学附属眼耳鼻喉科医院团队领衔开发的全球首个遗传性耳聋基因疗法AAV1-hOTOF，发表在《柳叶刀》杂志上的临床试验结果显示，该疗法可将孩子们的平均听性脑干反应（ABR）阈值从＞95 dB下降至最低45 dB；后续随访结果显示，相较人工耳蜗，接受基因疗法的患者的听力恢复稳定，听觉和言语表现改善都更快，表现也更好。

今日，我国的科学家们再次在顶级期刊《自然》杂志发文，报道了8中心42名患者最长2.5年的随访结果，90%患者听力显著改善，患者ABR的平均阈值从给药前的>97 dB逐步改善至治疗后2.5年时的42 dB，甚至其中43%的患者听力恢复至可听见耳语。

值得关注的是，虽然儿童患者接受治疗后改善幅度更大，但成人患者也能从基因治疗中显著获益。

先天性听力障碍约有60%由基因突变导致，DFNB9在其中占比2%-8%。这类患者的内耳毛细胞虽然能感知声音，却无法将信号传递给听觉神经，导致先天性重度至极重度耳聋。长期以来，人工耳蜗是唯一的治疗手段。

2024年发表在《柳叶刀》上的论文给出了一种针对OTOF基因突变的疗法AAV1-hOTOF，采用双AAV载体，通过毛细胞特异性启动子Myo15控制基因表达，直接将AAV1-hOTOF注射至患者的内耳进行治疗。

本研究纳入的42名患者来自我国8个不同中心，患者年龄从0.8岁至32.3岁不等，是目前全球规模最大的听力损失基因治疗队列，还包含了以往研究中极少涉及的成年受试者。

试验结果显示，90%（38/42）的患者中观察到了听力的显著恢复，随访2.5年时，ABR达到了42±5 dB，75%患者达到了最高级别的言语感知（CAP等级7），这意味着他们无需看唇语即可进行语言交流。

随访期间未见剂量限制性毒性或严重不良事件，最常见的不良反应为淋巴细胞计数增加（45%）和高胆固醇血症（43%），均为一过性且可自行恢复。

试验中纳入了3名成人患者（20.4岁、29.2岁、32.3岁），2名患者观察到了听力恢复。32.3岁受试者在接受治疗52周后，ABR阈值改善了27 dB；20.4岁受试者在接受治疗13周后，ABR阈值改善了20 dB。

实验设置了三个剂量组：低剂量（9×10¹¹ vg/耳）、中剂量（1.5×10¹² vg/耳）和高剂量（2.1×10¹² vg/耳）。研究主要对比了中剂量和高剂量组的结果，在ABR、多频稳态诱发反应（ASSR）、行为听阈恢复程度等指标上，未观察到显著差异。

研究者认为，这两组剂量差异较小，可能不足以表现出剂量效应；也有可能较低的剂量已经足够达成治疗效果，未来或可降低剂量来减少风险和成本。

总的来说，这项研究证实了AAV1-hOTOF的长期有效性和安全性，并提出成人患者也可从中获益，为临床普及提供了有力的证据。

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参考资料：

[1]Jiang, L., Cheng, X., Lv, J. et al. Multicentre gene therapy for OTOF-related deafness followed up to 2.5 years. Nature (2026).

本文作者丨代丝雨