终止！辉瑞退出这一赛道？

尽管以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂已经改变了多种实体瘤的治疗格局，但临床上仍有大量患者表现为原发性或继发性耐药。其核心原因之一在于所谓的“冷肿瘤”现象——肿瘤微环境中缺乏足够的、能够识别并攻击癌细胞的效应T细胞浸润。

为了将“冷肿瘤”转化为对免疫治疗敏感的“热肿瘤”，科学家们将目光投向了先天免疫系统。Toll样受体（TLR），尤其是TLR7和TLR8在识别病原体核酸后，通过激活树突状细胞（DC）和巨噬细胞，促进抗原交叉递呈，进而募集并激活T细胞，形成持久的适应性免疫记忆。

然而，游离的TLR激动剂在全身系统性给药时，往往会引发严重的细胞因子释放综合征（CRS）等免疫相关毒性，导致其治疗窗口狭窄。这正是ISAC概念应运而生的背景：利用抗体的靶向性，将TLR激动剂这类强效免疫调节剂精准运送至肿瘤局部。

辉瑞的PF-08046037正是基于这一构想。选择PD-L1作为靶点，一方面是因为PD-L1在多种肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞表面高表达，具备良好的“导航”作用；另一方面，通过抗体部分阻断PD-L1/PD-1通路，再利用偶联的TLR7激动剂在局部激活先天免疫，理论上可以实现解除免疫抑制与激发免疫攻击的“双管齐下”。不仅如此，将其与sasanlimab（PD-1抑制剂）联用的设计，试图最大化抗肿瘤免疫反应。

该试验于2025年5月启动，但最终仅招募了8名患者便宣告终止。辉瑞此次终止是出于“战略商业原因”，并指出该决定与安全性或有效性问题无关。一位发言人指出，停止这个项目并不代表公司将放弃对ISAC领域的深入探索，然而其临床阶段管线似乎没有列出其他ISAC类药物。

辉瑞的退步并非孤例。此前，作为ISAC赛道的先驱，Bolt Biotherapeutics在终止了其核心资产BDC-1001（HER2靶向，TLR7/8激动剂）后，将战略重心转向BDC-4182 (靶向Claudin 18.2)，目前该药物处于临床早期，针对Claudin 18.2用于治疗胃和胃食管癌。

XMT-2056是一款靶向HER2的ISAC，由Mersana Therapeutics基于其Immunosynthen平台开发，搭载STING激动剂。虽然该项目此前在临床一期曾因安全性事件遭遇过FDA的临床暂停，但随后获准重启。STING通路激活在诱导I型干扰素反应方面极为强效，但其极窄的安全窗仍是对CMC与连接子稳定性的巨大考验。

这些挫折指向了ISAC开发中几个难以逾越的技术难点，首先是有效载荷的效力与系统性暴露的平衡。传统的ADC通常使用的是极其强效的细胞毒素（如MMAE、DXd等），只需少量分子进入癌细胞内即可引发细胞凋亡。而免疫刺激剂（如TLR激动剂）的作用机制完全不同，它们不需要杀死细胞，而是需要改变免疫细胞的代谢和转录状态。这就要求载荷在肿瘤局部的浓度必须达到特定的阈值并维持一定时间。

然而，如果在循环系统中发生早期脱落（Linker断裂），哪怕是微量的TLR激动剂游离于血液中，也会迅速激活全身的单核细胞和巨噬细胞，引发剧烈的全身炎症反应。这种毒理学特性极大地限制了ISAC的给药剂量。

其次是靶点选择与内化机制的矛盾。传统ADC高度依赖于抗体结合抗原后的内化，以实现精准递送和毒素释放。但对于ISAC而言，情况变得更为复杂。如果靶向的是肿瘤细胞表面的抗原，药物内化后在癌细胞内部释放TLR激动剂，而癌细胞往往并不表达TLR受体（TLR通常表达在免疫细胞的内涵体中），这就要求释放出的游离激动剂必须能够顺利逃逸出癌细胞，再扩散并进入邻近的抗原递呈细胞（APC）内部才能发挥作用。这一跨细胞的递送效率在极其复杂的肿瘤微环境中往往大打折扣。反之，如果直接靶向肿瘤微环境中的免疫细胞，又容易面临靶外毒性或靶点介导的药物清除（TMDD）过快的问题。

最后是连接子技术的局限。ISAC对连接子稳定性的要求甚至可能高于传统ADC。目前行业内常用的可裂解或不可裂解连接子，在面对免疫激动剂这类极易引发全身反应的载荷时，其表现出的稳定性似乎仍有待提升。

当前，传统的“抗体+化疗毒素”模式虽然仍是主流，但随着针对热门靶点（如HER2、TROP2、HER3）的管线日益拥挤，差异化创新势在必行。除了ISAC之外，行业正在向几个关键方向突围，如放射性核素偶联药物（RDC），通过将抗体或小分子多肽与放射性同位素（如Lu-177、Ac-225）偶联，利用放射线打断DNA双链来杀伤肿瘤。与传统ADC和ISAC相比，RDC不需要药物被细胞内化，只要结合在肿瘤表面，其放射线就能产生旁观者效应，对周边乃至异质性的肿瘤细胞造成杀伤。

其次是蛋白降解靶向嵌合体偶联药物（PROTAC-ADC / DAC），该疗法结合了PROTAC技术的强大降解能力和抗体的靶向递送能力。这种设计的优势在于，一旦降解剂进入细胞，它可以催化性地反复降解致病蛋白，从而在理论上解决传统小分子或ADC可能面临的靶点突变耐药问题。目前这一领域尚处早期，但被业界视为极具潜力的破局点。

以及双特异性ADC，通过靶向两个不同的肿瘤抗原，或者一个肿瘤抗原加一个受体转移蛋白，来提高药物在肿瘤局部的富集度和内化效率。

在这样的大背景下，ISAC的发展显得步履维艰，但并未被抛弃。业界对通过调节先天免疫来攻克实体瘤的底层逻辑依然充满敬畏与期待。

科学的进步往往建立在不断的试错之上。对于仍在坚守ISAC领域的研发者而言，早期的挫折提供了极其宝贵的数据反馈。未来的TLR激动剂或STING激动剂等载荷，可能需要具备更为特殊的理化性质。例如，设计出即使在循环系统中意外脱落也处于失活状态的“前药型”载荷，只有在肿瘤微环境特有的条件下才能恢复免疫刺激活性，有望缓解全身毒性问题。

探索更多元化的免疫调节靶点，除了TLR7/8和STING，先天免疫系统中还有诸多具有调节潜力的靶点。例如RIG-I样受体（RLR）、NOD样受体（NLR）等。不同的免疫受体在不同类型细胞上的分布及激活后引发的下游信号通路存在差异，这为寻找疗效与安全性平衡点提供了更广阔的筛选空间。

对于下一代ADC领域而言，无论是高歌猛进的RDC，还是初露锋芒的DAC，亦或是正在低谷中蓄力的ISAC，在这条不断逼近攻克实体瘤的道路上，对于机制的探索、对于技术的打磨，将永远不会停止。