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数据库对话大咖 | 王益林教授：肝癌系统治疗进入精细化排兵布阵时代！从“混沌”走向“有序”
编者按
肝癌治疗，尤其是肝细胞癌（HCC），因其高度的异质性和复杂的发病机制，长期以来被称为“癌中之王”。曾几何时，我们面对晚期患者束手无策，面对术后复发提心吊胆。然而，免疫治疗的浪潮彻底改写了游戏规则。从晚期一线治疗的“长生存突破”，到如今围手术期治疗的“模式革新”，再到中期肝癌“联合策略”的精细分层，我们正处在一个从“混沌”走向“有序”的关键节点。
【医悦汇】有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院厦门医院肝脏外科执行主任王益林教授做客对话大咖栏目，聚焦肝癌治疗的三大核心战场：早期复发的困局与新辅助的曙光、中期异质性的分层与联合策略的博弈、以及晚期长生存的转化契机。这不仅是一场关于药物的较量，更是一场关于时机、顺序与个体化的智慧博弈。
医悦汇：可切除肝癌围手术期术后辅助治疗的几项大型临床试验均宣告失败，提示肝癌术后药物辅助治疗没有必要。那么对于术后高复发风险的Ib-IIa期可切除肝癌，现有的临床证据指导我们该如何去处理呢？
王益林教授：中国肝癌分期Ⅰa-Ⅱa期患者，指南上推荐首选手术切除，但其中Ⅰb-Ⅱa期的患者，因为肿瘤较大或者肿瘤多发，术后复发风险高，对这类患者，我们有的中心会在手术切除后辅以预防性的TACE治疗，有部分中心也在尝试术后使用靶向或免疫药物的组合治疗来预防复发。2025年的ESMO会议上，IMbrave050 研究更新了随访结果。该研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）辅助治疗不能改善RFS，也不能改善OS。该研究表明晚期肝癌的优选治疗方案用于术后辅助治疗并没有降低术后肿瘤复发。KEYNOTE-937研究也没能达到主要研究终点，表明帕博利珠单抗免疫治疗作为术后辅助治疗也不能降低术后肿瘤复发。至此，药物用于肝癌术后辅助治疗的几项大型研究均宣告失败，术后使用靶向治疗（索拉非尼，STORM 研究）、免疫治疗（帕博利珠单抗）或靶向联合免疫治疗（T+A 方案）均不能降低复发。基于这些证据，术后使用药物作为辅助治疗的必要性都不大。然而，在 PubMed 上检索肝癌术后辅助治疗的回顾性研究，很多研究都提示术后辅助治疗可以降低肝癌复发。这提示，辅助治疗领域的回顾性研究存在很大偏倚，以至于出现了跟前瞻性研究相反的结果。
那么对于具有中高危复发风险的肝癌，术后药物治疗没有必要，难道我们就只能被动等待吗？实际上在肿瘤存在时使用免疫治疗，可以诱发出更强效的免疫反应；手术切除后续贯免疫药物，还可能具有更好的免疫监视作用。根据这样的免疫作用机制，将免疫治疗提前至手术前使用，可能比在术后使用具有更大的优势。2025年的ESMO年会上，CARES-009研究公布了无事件生存期（EFS）的结果。该研究入组了初始可手术切除 CNLC Ⅰb-Ⅲa 期患者，术前接受2个周期的双艾组合治疗，手术后续贯治疗，最长1年时间（围手术期治疗模式）；对照组则仅接受手术切除。结果显示围手术期治疗模式显著改善了EFS。通俗的讲就是术前+术后的围手术期治疗模式可以显著推迟肝癌术后复发。并且，Ⅰb-Ⅱa 期这些指南推荐首选手术切除的患者也从围手术期治疗模式中获益。该研究是可切除肝癌治疗模式的革新，尤其对具有高危复发风险的Ⅰb-Ⅱa期可切除肝癌可以考虑推迟手术，先接受术前的新辅助系统治疗。如果进一步的随访中可以观察到OS的改善，该方案就可成为Ⅰb-Ⅱa期可切除肝癌患者的标准治疗手段。在临床实践中处理具体患者时，还要考虑新辅助治疗疗程的个体化，并可根据病理学反应结果确定术后续贯治疗的方案以及疗程。
医悦汇：中期肝癌的异质性很高，TACE治疗是该分期患者的标准治疗。最新的几个大型临床试验也加入了系统治疗，但是OS获益均不明显。要不要让中期肝癌患者接受TACE联合系统治疗？那么针对不同异质性的中期肝癌我们到底该采取什么样的治疗策略呢？联合系统治疗与TACE续贯系统治疗模式各自适用什么样的中期肝癌人群？
王益林教授：中期为主的肝癌被认为是适合TACE治疗的人群。在TACE治疗无效之后，再接受系统治疗，这就是传统的TACE续贯系统治疗模式。近年来晚期肝癌的系统治疗取得了较大进步，在TACE治疗失败之前就开始使用系统治疗，就形成TACE联合系统治疗的模式。
联合治疗是否可以胜过续贯治疗？这需要通过随机对照研究来评价。该领域已经有了4项随机对照研究（包括EMERALD-1、LEAP-012、CARES-005和TALENTACE）公布了主要研究结果。这些研究使用的系统治疗方案不同、联合治疗的顺序有少许差异，但都提示在TACE治疗的基础上增加靶免治疗可以提高ORR、显著改善PFS。但从已经公布的结果看，OS的显著获益都难以达到。这样一来，对于中期肝癌患者，系统治疗早用或者晚用似乎对OS的影响不大。
那么，联合系统治疗是否在中期肝癌中就没有任何价值呢？联合系统治疗模式是否有意义，就需要我们解答以下问题 ：①联合治疗模式可以减少TACE的次数吗？毕竟TACE的次数减少可以减少肝功能损伤，我们在LEAP-012研究中看到了TACE次数有减少的趋势。 ②联合治疗模式是否提高了手术转化率以及是否能看出转化手术带来的生存获益的拖尾效应。越来越多的数据表明在接受转化治疗降期并成功手术后的生存情况，与初始可切除及降期后的患者生存结果接近。③联合治疗模式是否影响患者的生活质量。如果我们的临床研究能证明，联合系统治疗在提高治疗有效率和推迟疾病进展的同时，可以伴随患者生活质量恶化推迟甚至观察到部分患者生活质量的改善，那即使两组的OS没有差异，联合治疗也是有意义的。期待后续能看到这个次要终点的数据。④联合治疗模式是否对中期肝癌中的部分高肿瘤负荷患者有OS获益趋势。中期肝癌的治疗策略需要依据不同的肿瘤负荷来采取相应的治疗策略，对于中期肝癌我们要根据不同的异质性差异进行细分，首先区分出哪些患者具有手术切除的机会，哪些是没有手术切除机会的。针对那些没有手术切除机会的，我们还要进一步根据肿瘤的负荷分层采取不同的策略。
初始可切除：初始可切除的中期肝癌主要指的是肿瘤数目不超过3枚者，相当于Ⅱa 期。前面我们在可切除肝癌中也讨论过，对于可切除的Ⅱa 期，属于术后高复发风险，根据CARES-009 的EFS获益结果，术前单单使用新辅助系统治疗就可降低术后复发风险，没有必要TACE治疗。
潜在可切除：对于部分中期肝癌肿瘤数量虽然超过3枚，但肿瘤生长部位相对比较集中，在经过强有力的非手术治疗后有较大的几率转化成可手术根治切除的状态，这部分患者属于潜在可切除人群。虽然潜在可切除标准目前没有统一，但根据一项回顾性研究，推荐肿瘤集中在一侧肝叶，或者对侧肝叶内存在肿瘤但对侧肝叶内肿瘤符合米兰标准者，可作为潜在可切除人群。对于这类患者，治疗的目标是肿瘤缩小后手术切除，那么选择强效的非手术治疗方案快速缩小肿瘤至关重要。显然TACE 联合系统治疗的模式大大提高了ORR和PFS ，也提高了手术转化率，从而也会转化成患者的长生存。
不可切除：对于那些即便非手术治疗效果再好也不可能转化为可根治性切除的患者，我们还需要根据肿瘤负荷进行分层，推荐使用 6-and-12 标准：
低肿瘤负荷者（≤6）对TACE治疗的获益较为确切，甚至部分患者可以通过超选择 TACE 获得根治。这些患者首选TACE治疗，在 TACE 治疗不再获益后再考虑系统治疗，即应用TACE续贯系统治疗的模式。
中等肿瘤负荷者（6~12 之间）可考虑TACE联合系统治疗。LEAP-012研究的亚组分析显示，这些患者接受TACE联合系统治疗后OS改善趋势明确。
高肿瘤负荷者（>12）对TACE治疗的获益较少。在EMERALD-1研究根据肿瘤负荷的分层分析中，这样的患者接受TACE治疗 ORR只有3.6%，中位PFS 4.8月，而低负荷和中负荷的亚组的中位PFS分别为11.1和9.7月。这些高肿瘤负荷患者宜选择系统治疗作为一线治疗，在系统治疗的基础上可考虑增加其他局部治疗，如肝动脉灌注化疗（HAIC）、外放射治疗等。
总结一下，在中期肝癌中联合系统治疗主要应用在新辅助治疗（单用系统治疗），转化治疗（TACE联合系统治疗模式）以及肿瘤负荷特别大TACE治疗效果不好或不适合TACE治疗的人群。 对于那些不可切除肿瘤负荷比较小的患者，TACE续贯系统治疗模式可能更合适。
医悦汇：目前晚期肝癌的优选一线治疗方案都是免疫联合治疗，包括靶向联合免疫治疗和双免疫治疗。长期生存的患者大多是对免疫治疗获益的患者。Ⅲ期免疫联合治疗研究的长期随访的结果，5年生存率有在20%左右。那么在免疫联合治疗时代，要进一步提高晚期肝癌的长生存比例，我们还能做些什么呢？
王益林教授：晚期肝癌的一线治疗方案众多。在免疫联合治疗时代，我们终于有机会讨论晚期肝癌的长期生存了。目前有两项Ⅲ期研究公布了长期随访的结果，接受STRIDE方案（单次曲美木单抗+持续的度伐利尤单抗）双免疫治疗或可乐组合靶向联合免疫治疗的晚期肝癌患者的5年生存率都在20%左右。这些长期生存的患者可能大多是对免疫治疗获益的患者。
那么如何进一步提高晚期肝癌患者的长生存比例呢？①叠加药物治疗有无额外获益。为了进一步提高疗效，在现有治疗的基础上做加法可能是可行的方案。然而，去年ESMO会议上，有两项研究试图在现有标准一线治疗（T+A 方案）的基础上增加一种免疫治疗，但结果都不理想。目前治疗格局下的叠加或许不会带来获益，我们期待下一个突破性药物的出现。②如果没有更有效的药物出现，临床上灵活使用系统治疗和局部治疗手段可能为患者赢得更好的长期生存。在去年 ESMO会议上，TALENTop研究公布了主要研究结果。这项研究将接受T+A方案治疗4个周期后未出现肿瘤进展且可以手术切除晚期肝癌患者进行随机分组。治疗组接受手术切除，术后续贯使用T+A方案最长1年；对照组则接受T+A方案持续用药。研究显示，手术切除比持续系统治疗有更长的至治疗失败时间（TTF）获益，换句话说，手术切除延缓了患者一线接受T+A方案的失败时间，避免了患者出现治疗失败从而需要接受二线系统治疗；此外，OS也显示出了改善的趋势。这项研究是首个通过前瞻性的对照研究证实了晚期肝癌成功转化后手术切除的价值。这也为晚期肝癌的系统治疗的疗效提升提供了可行的方案。因为绝大部分晚期患者无法被系统治疗所治愈（5年生存率~20%），如果患者在治疗有效时接受适时的手术切除，则可以争取无瘤生存的机会，进而可能转变成长期生存的机会TALENTop为转化治疗领域的研究提供了一个基本框架，后续的研究和临床实践可以在此基础上进一步优化。③以生物标志物为导向选择合适的系统治疗方案。对于晚期肝癌患者，目前，缺乏精准的生物标志物来指导分层治疗。对于何种患者更适合“大分子抗血管药物联合免疫治疗”、 “TKI小分子靶向药联合免疫”或双免，仍缺乏明确的判断标准。以生物标志物为导向选择合适的系统治疗方案，为患者匹配最有效的个体化治疗策略，避免无效治疗，也是提高长生存的途径。④根据对系统治疗的反应动态调整治疗策略。对于对系统治疗获益有限的患者，可考虑增加按需的局部治疗（TACE/HAIC/外放射治疗）及改变局部治疗的组合顺序，以推迟一线治疗的失败时间，避免让患者过早进入二线治疗，因为二线治疗的选择非常有限。这种根据治疗反应按需调整治疗方案的策略可能为更多晚期患者赢得长期生存的机会，也许5年OS率可以提高到30%以上。
王益林
主任医师、肿瘤外科学博士、硕士生导师、博士后联合导师
复旦大学附属肿瘤医院厦门医院腹部外科执行主任
▶ 美国 M.D Anderson 肿瘤中心访问学者
▶ 上海市抗癌协会肝胆综合治疗专业委会委员
▶ 上海市抗癌协会癌症预防与筛查专业委会委员
▶ 海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰外科专业委员会委员
▶ 临港新片区医疗器械创新中心专家委员会委员
▶ 福建省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
▶ 厦门市医师协会临床精准医疗专委会委员
▶ 中关村肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟肝胆胰内镜诊疗专委会委员
▶ 擅长肝胆系统原发性以及转移性肝恶性肿瘤以手术为主的全程化精准治疗（包括个体化的术前新辅助、转化、术后辅助以及晚期肿瘤的化疗、靶向以及免疫治疗等）。①肝胆良恶性肿瘤的外科治疗及以系统化疗、靶向免疫治疗为主导的个体化综合治疗；尤其擅长腹腔镜微创手术治疗各类疑难复杂的肝胆良恶性肿瘤（包括肝内胆管癌、肝门部胆管癌、胆囊癌、胆管下段癌、原发性巨大肝癌、巨大血管瘤、复杂肝囊肿、肝腺瘤以及肝脏局灶性结节性增生等）；②肠癌肝转移的综合治疗（包括外科微创手术切除、射频消融、化疗靶向免疫综合治疗等）；③各类转移性肝恶性肿瘤的外科治疗（包括胃癌肝转移、胰腺癌肝转移、卵巢癌肝转移、乳腺癌肝转移、肺癌肝转移等）。
▶ 近5年主持或参与8项基金，包括科技部重点研发计划、国家自然科学基金面上、教育部产学研创新基金、上海市科委科技创新基金、申康临床创新三年行动计划、上海市卫健委面上项目等多项课题。以第一或通讯作者在 Cancer Cell、 Oncogene、 Cell Death and Differentiation 、 Cell Death & Disease 、Journal of Hematology &Oncology 等国际顶级期刊发表SCI论文20余篇，影响因子两百多分。参编专著3本，国家发明专利1项。担任多个杂志的审稿人，参与多项临床研究，多次受邀肝脏外科专题学术报告。
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编辑 | 晓娟
视频 | 粘洞
审核 | 佼娇 鹏哥 王益林
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