J Adv Res：中国药科大学魏立彬/郭永健团队-黄酮类化合物GL-V9作为MDM2/NDUFS1分子胶破坏结直肠癌线粒体稳态

MDM2蛋白的致癌作用主要归因于其对p53依赖性信号通路的调控。结直肠癌（CRC）仍位居最常见及致死率最高的五大癌症之列。在45–50%的结直肠癌中检测到p53突变，这导致此类MDM2抑制剂在临床试验中失败。GL-V9是一种新型合成黄酮类化合物，对多种肿瘤具有显著的生长抑制作用。然而，其在结直肠癌中的抗肿瘤疗效及分子机制仍未被充分探索。

2026年4月7日，中国药科大学魏立彬/郭永健团队在J Adv Res（IF=13.0）发表了题为“GL-V9 disrupts the mitochondrial homeostasis and triggers the integrated stress response by promoting the binding of cytosolic MDM2 with NDUFS1 in colorectal cancer”的文章，发现小分子化合物GL-V9通过直接结合MDM2并促进其与NDUFS1相互作用，从而将NDUFS1的定位限制在线粒体中，以不依赖p53的方式破坏结直肠癌细胞的线粒体稳态，进而激活整合应激反应（ISR）诱导细胞凋亡，为结直肠癌治疗提供了新的候选药物和靶向策略。

研究方法

通过pull-down实验和免疫荧光分析评估MDM2与NDUFS1的相互作用以及NDUFS1的线粒体定位。通过分子对接、细胞热漂移测定（CESTA）、表面等离子体共振（SPR）、GST-pull-down及氨基酸突变分析GL-V9与MDM2的结合。通过线粒体膜电位、线粒体超氧化物、ATP生成及耗氧率评估线粒体稳态。

研究结果

与MDM2抑制剂不同，GL-V9结合于MDM2的氨基末端结构域（第1–101位氨基酸），并通过不依赖p53的方式促进胞浆中MDM2与NDUFS1的相互作用，而非破坏p53-MDM2结合或促进MDM2蛋白降解。该过程还抑制电子传递链复合物I的形成并破坏线粒体稳态，最终激活OMA1-DELE1信号轴，诱导整合应激反应（ISR）触发的细胞凋亡。

研究结论

本研究为结直肠癌治疗提供了一种具有良好安全性的新型候选药物。重要的是，GL-V9作为MDM2/NDUFS1的分子胶水发挥作用，其新颖的作用方式为靶向MDM2（无论p53状态如何）提供了新的视角。

Graphical abstract

Highlights

• MDM2 通过限制NDUFS1 的线粒体定位，在结直肠癌中发挥一种非致癌作用。

• GL-V9 是一种新型MDM2 调节剂，并以不依赖p53 状态的方式抑制结直肠癌。

• GL-V9 促进MDM2 与NDUFS1 的结合，并破坏线粒体稳态。

• 线粒体应激激活OMA1-DELE1 轴，并诱导ISR触发的细胞凋亡。

文献链接

https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.04.019

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