Nature提出癌症科学的一个新前沿：癌症是一种细胞通讯破坏的疾病！

纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的科学家们对肿瘤的早期阶段有了新的认识——揭示了具有致癌突变的肺细胞如何从健康的周围组织中招募帮伴，为肿瘤的发展铺平道路。

根据4月22日发表在《自然》杂志上的一项研究，这种当地环境的腐败——科学家称之为“肿瘤微环境”——在肿瘤刚出现时就开始了，这是令人惊讶的。

研究小组的发现表明，当与周围细胞的这种交流被破坏时，肿瘤就无法生长。

“我们还发现，如果发现得足够早，这种局部邻域的转变是可逆的。这为新的治疗和预防策略打开了大门。”MSK斯隆凯特林研究所的发育生物学家Joo-Hyeon Lee博士说。

这项研究是在携带kras突变的肺癌小鼠模型中进行的——kras突变是该疾病最常见的基因变化之一——以及在3D“组装体”中进行的，3D“组装体”是由小鼠和人类肺组织制造的微型器官。该研究由第一作者Erik Cardoso领导，他是Lee博士实验室的博士生。

癌症劫持了身体的愈合反应

这项研究建立在Lee博士之前研究健康肺组织如何对损伤做出反应的工作基础上。

正常情况下，当肺组织受损时，特化的干细胞进入再生状态，它们变得灵活，可以取代受损的细胞。然后，一旦损伤修复，它们就会恢复正常。

但是，当这些干细胞在kras基因中获得致癌突变时，它们就会陷入这种再生状态，并失去控制地繁殖，产生肿瘤。

当Lee博士的实验室位于剑桥大学时，她开始研究这个过程，并在MSK继续这个项目。该项目由崔真旭（Jinwook Choi）博士发起，他曾是Lee博士实验室的博士后，现在是韩国光州科学技术学院的助理教授。

一个三方通信网络

通过复杂的实验，他们可以从单个肿瘤细胞获得kras突变的那一刻起追踪它们，研究小组能够以惊人的精度绘制出接下来发生的事情。

他们发现了一个三步走的过程：

• 首先，突变细胞进入再生状态，并产生高水平的两向调节蛋白（AREG）。Lee博士说：“这是一种求救信号，附近的健康细胞会接收到。”

  
  

• 其次，被称为成纤维细胞的结缔组织细胞接收到这个信号，并表现得好像它们对受伤做出了反应。成纤维细胞变得“纤维化”，在肿瘤周围产生纤维支架，就像它们在正常伤口愈合过程中所做的那样。

• 第三，激活的成纤维细胞帮助肿瘤细胞生长，并发送自身的信号，重塑局部免疫反应。巨噬细胞在该部位扩张，实际上抑制免疫反应，而不是攻击突变细胞。发生这种情况是因为这些重新编程的细胞调用了错误的备份——它们没有吸引抗癌免疫细胞，而是招募了包括中性粒细胞和调节性T细胞在内的细胞，这些细胞的正常作用是平息事态，防止免疫系统反应过度，损害人体自身组织。

Cardoso说，结果是一个自我强化的循环。重塑的环境有助于肿瘤细胞维持其再生状态，而肿瘤细胞继续发出求救信号，从而重塑周围的组织。总之，这些条件为肿瘤的生长和发展创造了有利的环境。

成纤维细胞的关键作用

Lee博士说，这项研究的一个关键洞见来自Cardoso对数据的分析。

虽然该项目最初的重点是突变细胞和免疫细胞之间的相互作用，但Cardoso认为成纤维细胞是关键的中介细胞——既支持kras突变细胞又建立肿瘤保护免疫环境的关键细胞。

阻断损伤信号可以防止肿瘤的形成

研究人员随后提出了一个关键问题：如果你破坏了致癌细胞和周围正常细胞之间的通讯网络，会发生什么？

他们使用了一种被批准用于治疗晚期肺癌的EGFR抑制剂来阻断AREG的痛苦信号，结果是惊人的。成纤维细胞保持正常，不期望的免疫反应没有发生，肿瘤的发展严重受损。当他们从突变细胞中删除areg基因时，研究小组也看到了类似的结果。没有求救信号，成纤维细胞和免疫细胞保持正常状态，肿瘤不能发展。

更值得注意的是，当他们在已经形成的早期病变中阻断KRAS活性时，许多这些变化发生了逆转。

Lee博士说：“除了基因改变之外，与附近的健康细胞沟通以建立‘癌前生态位’对肿瘤的生长至关重要。”令人鼓舞的是，在这些早期阶段，那些被改变的周围细胞仍然可以恢复正常。

从小鼠模型到人类细胞

然而，实验室模型中的发现并不总是适用于实际患者。因此，该团队采取措施来测试他们的发现的适用性。

当他们分析早期肺腺癌患者的组织样本时，他们发现了相同的关键因素，即产生高水平AREG的癌细胞和邻近的纤维化成纤维细胞。

但是病人的组织样本只能提供一个单一的时间快照——它们不能显示癌症发展过程中的一系列事件。

为了克服这个问题，该团队开发了一种创新的装配系统。他们从患者的肺中分离出健康的肺干细胞，并在实验室中将其培养成3D微型器官。通过将kras突变引入这些细胞，他们能够实时观察肿瘤发展的最早阶段。

Lee博士说：“我们第一次能够追踪健康的人类肺细胞在获得致癌突变时是如何开始发展成癌症的。”kras突变使这些细胞进入与我们在小鼠模型中观察到的相同的高areg再生状态。

当研究小组将这些kras突变的类器官与正常的人肺成纤维细胞共同培养时，他们看到了相同的一系列事件：成纤维细胞变成了纤维化，这种转化可以被相同的egfr抑制剂阻断。

癌症类型之间的一般机制？

此外，研究小组想要了解这种行为是特定于kras突变还是代表一种更普遍的机制。

他们使用另一种常见的肺癌基因egfr突变进行了相同的测试。他们又一次发现了相同的模式。

Lee博士指出，其他研究小组也在食管癌和胰腺癌中发现了类似的结果，这有力地表明，肿瘤细胞会迅速建立起一个保护环境，帮助维持它们的生长。

为早期干预打开了一扇窗

尽管这项工作的临床意义仍处于早期阶段，但研究结果指出了潜在的生物标志物，可以帮助更早地发现肺癌。李博士补充说，如果得到验证，这些标记物可以在疾病更容易治疗的阶段进行诊断。

它们可能与患肺癌的高风险人群尤其相关——比如长期吸烟者或有遗传倾向的人——他们可能在不知情的情况下携带有致癌突变的癌前细胞。

“有临床报告显示，一些高areg肿瘤患者对EGFR抑制剂有反应，即使他们的EGFR基因没有突变，我们的工作可能有助于解释这些病例，并为早期识别和治疗患者提供新的机会。”

了解癌症的生态系统

Lee博士说，总的来说，这项工作体现了我们对癌症起源的看法发生了重要转变。

她说：“我们真正想传达的关键信息是：当肿瘤首次出现时，它们劫持了再生程序，并与健康细胞相互作用，产生一个支持癌症的微环境。”“这决定了这些肿瘤细胞是否能维持和发展——而这发生在非常非常早期的阶段。”

这项研究不是把癌症仅仅看作是一种突变细胞生长失控的疾病，而是一种新兴的理解：癌症是一种细胞通讯破坏的疾病——突变细胞操纵健康的细胞邻居来提供支持。

这一观点代表了癌症科学的一个新前沿——在玛丽-乔斯和亨利·克拉维斯癌症生态系统项目的支持下，MSK在这方面处于领先地位。

“癌细胞并不是孤立存在的，”从一开始，它们就与邻居和免疫系统进行复杂的互动。这项研究是基础科学发现的一个很好的例子，它将有助于开发创新的新疗法，使大量癌症患者受益。