​Cell重磅研究！工程益生菌重塑肠-肝-脑轴，开启肝性脑病精准治疗新篇章

肝性脑病是肝硬化的常见终末期并发症，患者因肝脏解毒功能衰竭，导致血液中氨等毒性物质累积，穿越血脑屏障引发神经认知障碍甚至昏迷。目前临床标准疗法为乳果糖和非吸收性抗生素利福昔明，它们主要通过降低肠道细菌产氨来起效。然而，这些疗法存在腹泻、电解质紊乱、诱导抗生素耐药及无法恢复支链氨基酸（BCAA）与谷氨酰胺平衡等局限。

研究团队敏锐地指出，肝性脑病的核心是一个涉及氨、BCAA和谷氨酰胺三种关键代谢物的恶性循环。现有疗法仅针对单一环节。研究团队提出了一种整合性策略：开发能够同时消耗氨、生产BCAA、并代谢谷氨酰胺的工程共生菌，从多通路协同纠正代谢失衡。

研究团队选择安全性高、遗传背景清晰的植物乳杆菌WCFS1作为底盘菌，进行了精密的基因工程改造：

• Lp-NH3菌株：研究人员构建了一条全新的合成代谢通路，使该菌能够直接利用环境中的氨作为氮源，将其与丙酮酸结合，高效合成并分泌支链氨基酸。为此，他们不仅引入了外源基因，还敲除了细胞内竞争性代谢路径，并优化了关键酶的表达水平，最终成功打造出“氨消耗-BCAA生产”的微生物工厂。

• Lp-Q菌株：该菌株通过基因编辑，增强了其天然代谢谷氨酰胺的能力。研究人员过表达了特定的谷氨酰胺利用酶，并引入了一个“代谢下沉”模块，以解除谷氨酰胺代谢产物可能带来的反馈抑制，从而持续高效地消耗L-谷氨酰胺，从源头减少其水解生成新氨的可能性。

在两种临床前肝性脑病小鼠模型（高氨饮食诱导模型和胆管结扎模型）中，口服这两种工程菌株（单独或联合）展现了令人鼓舞的疗效：

• 强效降氨：工程菌株，特别是Lp-NH3及其与Lp-Q的联合使用，能够将血清氨水平降低高达10倍，效果优于利福昔明。

• 恢复代谢平衡：Lp-NH3治疗显著提升了血清和大脑中的BCAA水平；Lp-Q则有效降低了血清谷氨酰胺。联合疗法能同时优化这三种关键代谢物的水平。

• 改善神经行为：行为学测试表明，接受工程菌株治疗的小鼠，其焦虑样行为得到显著改善。在胆管结扎模型中，Lp-NH3+Q联合疗法表现出最佳的神经行为恢复效果。

• 重塑大脑转录组：对大脑组织的RNA测序分析发现，工程菌株治疗能部分逆转疾病导致的基因表达紊乱，特别是与G蛋白偶联受体信号、单胺能神经元功能相关的通路得到恢复，神经炎症相关基因表达下降，这从分子层面解释了行为改善的机制。

• 保护肠道微生态：与广谱抗生素利福昔明显著降低肠道菌群多样性和丰度不同，工程植物乳杆菌治疗基本保留了宿主原有的肠道菌群结构和多样性，这对长期治疗的安全性至关重要。

• 良好的安全性：长期给药研究表明，工程菌株耐受性良好，停药后72小时内即从肠道中被快速清除，未发生致病性传播或引发系统性炎症。

研究表明，可以对共生细菌进行编程，使其在肠道内执行复杂的多靶点代谢任务。这为干预肠-肝-脑轴相关的复杂疾病提供了一个模块化、可编程的治疗平台。该研究不仅为肝性脑病提供了一种极具潜力的新型疗法，其“多代谢物同步调节”的策略，也为其他与肠道微生物代谢失调相关的疾病带来了新的治疗思路。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02635-2

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