自然获得性免疫力对戊型肝炎病毒再感染的长期保护作用

感染后，抗-HEV  IgG抗体可持续存在多年。在1978年印度的一次暴发疫情中，45名受感染者中有21人（47%）在14年后仍可检测到抗-HEV  IgG抗体。一项模型研究同样预测，约半数亚临床感染者在14.5年后仍会保留可检测到的抗体。尽管病毒激发产生的抗-HEV  IgG抗体已被证实能保护猪和非人灵长类动物免受 HEV  再感染，但人类自然获得性免疫力的保护作用仍不明确。这一知识缺口主要源于缺乏长期血清学随访和全面戊型肝炎病例监测的人群研究。先前的研究表明，拥有自然获得性抗-  HEV抗体或戊型肝炎病史的个体在暴发期间可能避免重症，但由于研究条件和实验室能力的限制，这种保护作用尚未得到定量评估。我们早期的报告显示，抗-HEV IgG抗体对再感染具有短期（约12个月）保护作用（相对风险 RR=0.25，95% 置信区间  CI：0.15-0.42）；即使是临界抗体水平（0.077-0.25  WU/mL）也能显著降低后续HEV感染风险。然而，这种保护作用的持续时间仍不确定。

了解自然获得性 HEV 抗体的持久性及其对人群感染风险的影响，对于制定有效的戊型肝炎防控策略至关重要，尤其是在高流行地区。本研究呈现了对戊型肝炎疫苗III期疗效试验中安慰剂受试者进行的103个月纵向血清学随访结果。我们的目的是系统研究预先存在的抗-  HEV抗体在戊型肝炎疾病谱（从亚临床感染到重症）中的保护作用，并探索这种保护的持续时间。

该研究以中国戊型肝炎疫苗III期临床试验中的7032名成年安慰剂受试者为研究对象，年龄跨度为16-65岁，根据基线抗-  HEV IgG血清状态分为阳性组（3194人）和阴性组（3838  人）。研究设置了三个分析集以全面评估保护效果：疾病终点分析集（DE-A，7032人）用于评估症状性戊型肝炎，总体感染分析集（OI-A，6743  人）涵盖0-103个月的感染情况，精准感染分析集（PI-A，6369 人）采用更严格的样本配对标准（间隔≤13个月）评估0-55  个月的感染情况。研究通过定期采集血清样本检测抗- HEV  IgG抗体浓度，并结合包含205个临床哨点的主动肝炎监测系统，动态追踪感染及疾病发生情况，感染定义为连续样本间抗 -HEV  IgG抗体浓度升高4倍或以上，症状性戊型肝炎则需结合ALT水平升高及HEV感染标志物检测结果确诊。

人口统计学分析显示，三个分析集中血清阳性组与阴性组在性别分布和年龄上均存在显著差异：血清阳性组男性比例更高（48.1%-49.4%  vs 33.7%-35.4%），平均年龄更大（46.2岁 - 46.7岁 vs 42.9岁 -  43.9岁），所有差异均具有统计学意义（P<0.0001），这为后续调整相关混杂因素提供了依据。

在对HEV感染的保护作用方面，研究结果显示自然获得性抗体具有显著且持久的保护效果。在PI-A中，前55个月共确认249例HEV感染，血清阳性组感染率为0.8/100人年，显著低于阴性组的1.8/100人年，原始保护率为55.8%，调整年龄、性别和乡镇后保护率达58.5%。在OI-A的103个月随访中，共发现381例感染，血清阳性组感染率0.7/100人年，阴性组   1.5/100人年，调整后保护率为56.2%。更重要的是，这种保护作用在整个随访期间保持稳定，如OI-A中7个月内调整后保护率为61.9%，55个月内为57.6%，与103个月时的56.2%  无显著差异，非重叠时间分层分析也支持了这一稳定性结论。亚组分析发现，年轻受试者保护效果更显著，育龄女性（16-45  岁）在PI-A和OI-A中的调整后保护率分别达67.5%和 57.9%，显示出特定人群的保护优势。敏感性分析表明，无论感染定义为抗体升高≥3  倍、4 倍还是≥5 倍，保护率估计值均保持一致，证实了研究结果的稳健性。

抗体水平与保护效果的剂量-反应关系是本研究的重要发现。在PI-A中，基线抗体水平越高，感染风险越低，其中基线抗-HEV  IgG≥5.0 WU/mL 的个体未发现任何感染病例。在OI-A中，抗体水平≥0.25  WU/mL即可使感染风险显著降低（RR=0.33-0.39），但进一步升高抗体浓度并未带来额外保护增益。通过 "动态基线"  方法评估短期保护作用时，也观察到一致的剂量-反应关系：连续样本中首个样本的抗体水平越高，后续间隔期间的感染风险越低，PI-A和  OI-A的中位间隔分别为12个月和24个月。此外，血清阴性组感染后抗体升高倍数显著高于阳性组（PI-A：446.6 vs  34.6；OI-A：330.0 vs 28.5，P  均<0.0001），而两组感染后抗体几何平均浓度无显著差异，提示自然感染后抗体应答的差异可能与基线免疫状态相关。

在对症状性戊型肝炎的保护方面，10年观察期内共确认10例病例，其中血清阳性组2例，阴性组8例，调整后保护率为71.5%。临床特征分析显示，血清阳性组病例无需住院治疗，且血清丙氨酸转氨酶（ALT）升高较轻微（2.5和3.1倍正常上限），而阴性组8例中有6例需要住院，且这6例的ALT水平均≥15倍正常上限，表明自然获得性免疫力不仅能降低感染风险，还能显著减轻疾病严重程度。所有症状性病例的抗-HEV   IgG亲和力均较低（<40%），血清阴性组感染后IgG水平显著升高，而阳性组IgG水平维持在较低水平，这种差异可能与免疫记忆应答的特点相关。

研究还对HEV感染的症状性比例进行了估算，PI-A中为4%（249   例感染中10例症状性病例），OI-A中为3%（381例感染中10例症状性病例），处于先前报告的5%-30%范围的下限。这一结果可能与研究区域的病毒基因型特点相关——当地HEV-4为主要流行株（占基因分型病例的  93%  以上），而HEV-4感染多为无症状，显著不同于更易导致症状性疾病的HEV-1。尽管研究采用的主动监测系统提高了病例识别敏感性，但仍不能排除轻微症状感染未被发现的可能，可能导致症状性比例被低估。

自然HEV抗体的长期保护作用与麻疹、甲型肝炎等全身性病毒感染的免疫模式相似，而不同于流感等呼吸道病毒抗体的短期应答。在103个月随访中，基线血清阳性个体的抗-  HEV IgG  浓度下降缓慢，80%以上在103个月时仍为阳性，这可能是保护作用持久的关键原因，但长期保护的具体免疫机制（如长寿浆细胞、记忆淋巴细胞的作用）仍需进一步研究阐明。

值得注意的是，尽管自然获得性抗体提供了超过50%的保护率，但依赖其建立群体免疫并不现实。研究结果显示仅有半数有HEV感染史的个体可能获得再感染保护，且HEV真实疾病负担因误诊和漏诊而被低估。孕妇感染HEV可导致高达3.2%-70%的孕产妇死亡率及不良妊娠结局，免疫功能低下人群中也出现了慢性感染病例，这些都凸显了防控的复杂性。目前可用的重组戊型肝炎疫苗  Hecolin®  已证实具有良好的安全性和长期有效性，在同一地区10年内的疫苗保护率达86.6%，高于自然获得性抗体的71.5%，且疫苗诱导的抗体水平更持久。2022年南苏丹的应急接种运动显示，两剂疫苗在暴发环境中的调整后有效性达89.4%，为疫苗防控提供了真实世界证据。

本研究也存在一定局限性：43个月后采血间隔延长至24个月，67个月后有效样本减少，可能低估了亚临床感染；症状性病例数量较少，影响了疾病保护作用的统计效力；未测量的混杂因素（如暴露风险差异、非抗体介导的保护）可能导致保护作用被低估；无法确定基线血清阳性者的感染时间，限制了自然免疫力真实持久性的评估。此外，研究在HEV-4流行的散发环境中进行，而高发病率地区的血清逆转速度更快，不同基因型、暴露强度和检测方法可能导致结果差异，需要更多不同环境的队列研究加以验证。

综上所述，本研究通过103个月的纵向队列分析，明确了自然获得性抗-HEV抗体对再感染的保护率超过50%，对症状性戊型肝炎保护率约70%，且对住院病例的保护率达100%，基线抗体≥0.25  WU/mL  即可获得显著保护，保护作用持续至少8.5年。这些发现填补了HEV血清流行病学的关键空白，为解读血清学数据和制定防控策略提供了重要依据。同时，研究也强调，自然获得性免疫力不足以在人群层面消除HEV传播和疾病负担，疫苗接种仍是戊型肝炎防控的有效手段，尤其是在高风险人群中的应用。未来研究需进一步阐明长期保护的免疫机制，开展不同流行环境和人群的研究，为优化防控策略提供更全面的证据支持。

编译自：Liu  X, Zang X, Zhu K, et al. Long-term protection from naturally acquired  immunity against hepatitis E virus reinfection. Nature Communications.  2025; 16(1):11187. doi:10.1038/s41467-025-66188-8.