对话大咖 | 赵宏教授谈肝癌免疫耐药，从机制到临床的破局之路

赵宏教授：在肝癌的免疫治疗耐药问题上，我们通常将其分为两类：原发性耐药和继发性耐药（或称获得性耐药）。原发性耐药是指患者在接受免疫治疗后，肿瘤始终未能达到缓解，甚至在治疗初期就出现疾病进展。继发性耐药则是指患者初始阶段对免疫治疗有反应，肿瘤得到控制，但在持续用药过程中，随着时间推移再次出现疾病进展。

目前，对于肝癌免疫原发性耐药机制的整体认识尚不完整，但已有一些初步研究提示了可能的路径。例如，Wnt信号通路的异常激活被认为是导致原发性耐药的重要因素之一。在该通路中，CTNNB1基因的突变尤为关键——值得注意的是，该突变在中国肝癌人群中的发生率较高，研究显示可能超过30%。

在CTNNB1突变人群中，无论是动物实验还是临床实践，我们都观察到他们对免疫治疗或“靶免联合”方案的反应可能不佳，无效的风险相对较高。我们团队前期开展了一系列基础研究，旨在探索为何CTNNB1突变会导致免疫应答不佳。尽管机制复杂，但我们已发现一些关键线索，这些发现为通过联合用药来逆转此类免疫耐药提供了潜在靶点。因此，针对如何解决免疫耐药问题，对于原发性耐药，核心思路在于首先阐明其内在机制，进而才能找到针对性的破解策略。

肿瘤免疫清除是一个多步骤的复杂过程，正如《Cell》杂志上经典的“癌症免疫循环”理论所描述的，其七个关键步骤之间存在着协同作用。这提示我们，通过联合治疗干预不同环节，有望打破耐药困局。例如，将免疫检查点抑制剂与局部治疗（如放疗）相结合，就是一种行之有效的策略。局部治疗能够促进肿瘤抗原释放，从而与免疫治疗产生协同效应，增强抗肿瘤免疫力。今天会上（第七届华夏肿瘤论坛）于金明院士的报告中也特别强调了放疗在联合免疫治疗中的重要作用。这为我们降低免疫耐药发生率、提升疗效提供了重要的方向。

而继发性耐药的机制通常更为复杂，主要源于两方面因素：首先，肿瘤异质性是核心原因。即便单一病灶内，数以百万计的肿瘤细胞也并非完全相同。治疗初期，药物可能有效清除敏感细胞群，但原本不敏感的细胞亚群则因此获得更充分的生长空间与营养供给，逐渐成为优势群体，导致疾病再次进展。其次，持续的药物刺激会促使肿瘤细胞及其所处的免疫微环境发生适应性改变。这种动态演化可能涉及新突变的产生、信号通路的重编程等，最终使肿瘤对原本有效的药物产生抵抗。

面对如此复杂的耐药机制，在临床策略上必须强调联合治疗的重要性。近年来肝癌领域的重要进展之一，正是对中期患者从传统TACE治疗向“TACE+靶免联合”模式的转变。多项Ⅲ期研究已证实，这种联合策略能显著提升患者生存。这种通过不同机制、不同途径的协同干预，同步打击肿瘤异质性并改善微环境，实际上为克服原发性与继发性耐药提供了共通的解决思路。

赵宏教授：在肝癌的防治工作中，我们既要用现实的眼光看待当下，也要用发展的眼光谋划未来。

从现实的眼光来看，当前，中国肝癌的疾病负担依然沉重，其新发和死亡病例数仍占全球总量的40%以上。尽管发病率近年呈下降趋势，但应对存量患者群体的治疗需求，仍是当务之急。国家癌症中心赵平主任此前也指出，免疫治疗已在肝癌治疗策略中占据重要地位，并推动治疗理念不断更新。目前，中国肝癌患者初诊时仅有约20%~30%具备手术切除条件，而约70%~80%属于初始不可切除。面对这一现实，我们正通过“免疫联合靶向+局部治疗”的转化治疗模式，使越来越多原本无法手术的患者获得切除机会，进而争取治愈可能，从根本上改善预后。另一方面，即便是初始可切除的患者，其术后五年复发率也高达60%~70%。因此，如何有效降低这部分患者的复发风险、延长生存时间，同样是关乎肝癌整体防控效果的关键环节。这意味着，肝癌的防治体系必须前后并重、统筹推进：既要强化“最后一公里”，为已病患者提供最先进的治疗手段；也要布局“最初一公里”，通过早筛早诊和健康管理，从源头上降低疾病负担。

从发展的眼光看，癌症的防治必须重视三级预防体系，其中病因学预防（一级预防）尤为关键。我国在这方面已取得显著进展：通过实施新生儿乙肝疫苗全面接种，全国乙肝病毒感染者总数已从过去的过亿规模降至目前的数千万水平，年轻一代的感染率大幅降低，这一成就获得了世界卫生组织等国际机构的高度认可。然而，我们仍需正视挑战：国内仍有数千万现存乙肝感染者。尽管核苷类药物等抗病毒治疗能在一定程度上降低其肝癌发生风险，但仍无法从根本上解决问题。因此，在持续推进疫苗接种的同时，如何为现存感染者建立更有效的长期管理及肝癌预防策略，是下一阶段病因学防控的重点所在。

从技术发展的角度来看，近一两年间，科研界正致力于突破核苷类药物的局限，积极探索能够实现慢性乙肝临床治愈的新型治疗策略。临床治愈的核心标准，通常指向乙肝表面抗原转阴，以及共价闭合环状DNA（cccDNA）的有效清除。在这一方向上，小核酸药物、T细胞免疫疗法等新兴手段已在早期研究中展现出令人鼓舞的临床潜力。这些进展为我们带来了新的希望：未来或许能够通过创新疗法，使广大慢性乙肝感染者实现病情的长期稳定，甚至临床治愈，从而从根本上显著降低其进展为肝癌的风险。因此，我们应当持续推动技术研发，以前瞻性布局应对当前挑战。这种着眼于根本的防治策略，相较于被动应对、仅缓解症状的传统方式，无疑将更具效率，也更符合长远健康效益。

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