《免疫》：南京大学团队发现，高脂饮食伤肺血管，为乳腺癌肺转移开路，减肥药GLP-1RA或可封堵丨科学大发现

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乳腺癌致死的主要原因并非原发肿瘤本身，而是转移。

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭性的亚型，预后差、治疗选择有限，且对肺转移有显著倾向性。

令研究者长期困惑的是，转移并非简单地“随机扩散”。肿瘤似乎会在癌细胞抵达之前，提前对目标器官进行“改造”，创造出有利于癌细胞定居的微环境——转移前生态位（PMN）。

其中，肺部血管屏障的破坏是关键环节。血管“漏了”，循环中的肿瘤细胞才能穿越管壁进入肺组织。但这一破坏究竟是如何发生的，此前一直不清楚。

近日，由南京大学医学院附属鼓楼医院魏继武、邹征云和Dong Jie领衔的研究团队，在《免疫》上发表一篇重要研究论文[1]。

他们发现TNBC会诱导肺部血管内皮细胞上调棕榈酸（PA）合成，棕榈酸通过TLR4/NF-κB通路激活中性粒细胞，使其大量分泌脂质运载蛋白-2（LCN2），LCN2进而破坏内皮紧密连接，导致血管屏障丧失完整性，从而促进肿瘤细胞外渗和肺转移定植。

此外，研究还发现GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）可通过抑制内皮细胞脂肪酸合成，有效遏制这一转移通路。

研究者首先建立了经典的4T1自发肺转移小鼠模型，并将第15天之前定义为转移前阶段。转录组学分析显示，转移前期肺组织中脂质氧化与脂肪酸生物合成通路显著富集，棕榈酸（PA）升幅最为突出；而血清和其他器官并未出现类似变化，说明这一脂质积累具有器官特异性。

外源性注射PA，可显著增加4T1和AT3两种转移性乳腺癌模型的肺转移灶数量，却不影响原发瘤生长；此外，PA也能促进具有潜在转移能力的低转移细胞系发生肺转移，仅对完全没有转移能力的细胞系无效，提示PA的促转移效应依赖于肿瘤本身的转移倾向。

饲喂高脂或高棕榈酸饮食的小鼠，同样呈现出更高的肺转移负荷和更短的生存期。关键的是，仅在转移前窗口期给予PA，就足以在后续促进转移，表明PA的作用集中在转移启动的早期阶段。

研究者随后发现，转移前期肺部的紧密连接、黏附连接通路基因表达下调，肺血管通透性升高，并伴有更多肿瘤细胞在血管外渗出。虽然外源性PA在体内可导致血管受损，但体外给予PA对内皮细胞并无直接破坏作用，说明PA并非直接损伤内皮。

与此同时，研究者注意到转移前期肺部中性粒细胞数量显著增加。用抗体清除中性粒细胞后，PA和高脂饮食诱导的血管通透性升高均被逆转，肺转移负荷降低，生存期延长。体外实验进一步证实，来自荷瘤小鼠肺部的中性粒细胞及其条件培养液，能够损伤内皮屏障，并促进肿瘤细胞穿越内皮层。

接下来，研究人员要回答两个重要问题：第一，PA是如何通过中性粒细胞破坏肺部血管的；第二，肺部血管的PA是哪里来的。

先看第一个问题的答案。

PA可以直接作用于渗入肺部的中性粒细胞，通过与中性粒细胞表面TLR4结合，促进下游核心转录因子NF-κB的磷酸化；这一信号通路的激活，促使中性粒细胞向“促炎”表型转变，并大量合成和分泌脂质运载蛋白-2（LCN2）。

LCN2直接作用于肺微血管内皮细胞，特异性地引起紧密连接蛋白ZO-1的表达下调；ZO-1的缺失直接破坏了内皮细胞间的物理屏障，使得血管内皮通透性显著增加，为肿瘤细胞的跨内皮迁移打开了通道。此外，LCN2还具有化学趋化因子的特性，能够吸引更多中性粒细胞向肺部聚集。

除了释放LCN2，PA还会引起中性粒细胞线粒体功能障碍。在线粒体受损和TLR4-NF-κB通路激活的双重作用下，PA直接诱发了中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的大量形成，进一步加剧内皮连接的破坏。值得注意的是，PA诱导的NETs形成也依赖于LCN2的参与。

再来看第二个问题的答案。

研究人员发现，在原发性TNBC分泌的可溶性因子刺激下，转移前肺部的血管内皮细胞会上调以脂肪酸合酶为代表的脂质从头合成基因。这使得肺血管内皮细胞成为局部微环境中PA的主要来源，导致肺部大量积累PA。

既然肺内皮细胞合成PA是乳腺癌肺转移的关键，而GLP-1RAs可通过GLP-1受体调控脂质代谢、降低脂肪生成。于是，南京鼓楼医院的研究人员就提出假说：用GLP-1RAs抑制脂肪酸从头合成，或可抑制乳腺癌转移。

他们先证实肺部内皮细胞高度表达GLP-1受体，使用GLP-1RA确实可以抑制4T1条件培养液诱导的内皮脂肪酸合酶表达，并在多个动物模型中显著减少肺转移、延长生存期，而不影响原发肿瘤生长。

此外，GLP-1RAs通过改变脂质环境，逆转了PA驱动的中性粒细胞免疫抑制表型（降低PD-L1），恢复了CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫，且与化疗和PD-1抑制剂联合使用具有强大的协同抗肿瘤效果。

总的来说，这项研究系统性地揭示了一条以脂质代谢为核心的转移前生态位形成机制，将肺血管内皮细胞、PA、中性粒细胞和LCN2串联成一个可操作的信号轴，为乳腺癌肺转移的防治，提供了新思路。

值得注意的是，GLP-1RA是目前广泛应用的临床药物，安全性数据充分。该研究提示GLP-1RA可能在乳腺癌术后辅助治疗或高脂/肥胖相关乳腺癌的预防性干预中发挥作用，具有较快进入临床试验的可行性。

此外，这个研究通过饮食诱导模型直接证明高棕榈酸摄入可促进转移，为乳腺癌患者的膳食管理提供了分子层面的依据。

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参考文献：

[1].Qian P, Li Y, Han Y, et al. Palmitic acid reprograms neutrophils to compromise vascular integrity and promote breast cancer lung metastasis. Immunity. Published online April 24, 2026. doi:10.1016/j.immuni.2026.03.026

本文作者丨BioTalker