Nature：开发胶质母细胞瘤高特异性病毒免疫疗法

胶质母细胞瘤（GBM）是目前最致命的脑癌之一，现有疗法效果极为有限。

GBM由具有胎儿神经干细胞样特征的

GBM干细胞（GSC）驱动，这类细胞高表达转录因子SOX2和SOX9

。

今天，由

英国爱丁堡大学Steven M. Pollard

领衔的研究团队，在《自然》上发表一篇重磅研究论文，他们巧妙利用了GBM的上述特征，设计了一款精准病毒免疫疗法。

这个款病毒免疫疗法

以腺相关病毒作为载体，里面搭载三个串联在一起的关键元件：一个是免疫调节剂IL-12的编码基因，一个是单纯疱疹病毒胸苷激酶HSV-TK的编码基因，还有一个是调控上述两个基因表达的合成超级增强子（SSE-7）

。

从机制上来看，

在GSC中特异性高表达的SOX2和SOX9，会与SSE-7结合，进而诱导HSV-TK和IL-12的表达；HSV-TK可以将更昔洛韦（GCV）转化为细胞毒性药物，直接杀死GSC；而IL-12能改善肿瘤免疫微环境，以及诱导免疫记忆

。

研究人员证实，这种治疗方案

能精准区分肿瘤组织与健康脑组织

，有效降低了治疗的脱靶毒性。

在肿瘤的治疗中，特异性杀死癌细胞而不伤害健康细胞，是一大难题。

Pollard

团队之所以将突破口放在了转录因子上，是因为

转录因子是决定细胞身份和状态的核心控制开关，能够提供极高的精准度和治疗强度

。

考虑到SOX2和SOX9是维持GSC身份、自我更新和促瘤潜能的核心转录因子，研究人员开始从GSC特异性SOX2结合位点中，筛选功能性增强子片段。最终筛选出

对GSC有极高特异性的超级增强子阵列


SSE-7

。

当

SOX2和SOX9高水平存在时，就会与SSE-7结合，并诱导形成大型高阶多聚复合物，从而强力启动下游受控基因表达

。实验证明SSE-7在GSC中高度活跃，但在成熟的神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞中基本没有活性。

在完成SSE-7的设计之后，Pollard团队开始测试它在抗肿瘤领域的应用。他们选择的抗癌系统是

HSV-TK/GCV酶前药系统

，希望通过SSE-7调控HSV-TK在GSC中的选择性表达，特异性杀死GSC，而不伤害健康脑细胞。为了进一步提升治疗效果，他们还在这个系统中添加了

免疫调节因子

IL-12。由SSE-7控制HSV-TK和IL-12的表达。

治疗过程是这样的，在构建好GBM小鼠原位模型之后，

瘤内注射由AAV1包装的治疗体系，第二天开始腹腔注射前药GCV（每天一次，持续20天）

。

从治疗效果来看，

在1-2周内肿瘤显著消退，并在随后的2-3周内，治疗组83%以上的小鼠肿瘤完全清除，而对照组小鼠在1-2周内死亡

。初始治疗后未出现肿瘤复发，且在接下来的11个月内未出现毒性反应；即使再次挑战，也未检测到肿瘤形成。

以上结果表明，单次注射病毒免疫治疗药物就可以诱导完全缓解，并产生持久的免疫记忆，且无脱靶毒性。Pollard认为，

这一结果是他们没想到的

[2]。

值得一提的是，Pollard也是生物技术公司

Trogenix

的首席科学官，合成超级增强子（SSE）正是这家公司的核心技术平台。

据了解，

用这一疗法治疗胶质母细胞瘤的I/II期ADePT试验，将于今年启动

。

希望这个临床试验取得好结果。