原料药作为起始物料的一步合成是否可行？
发布时间：2026-04-27来源：蒲公英Ouryao
问题：原料药作为起始物料一步合成得到新API，可行吗？
答：不管起始物料是否是原料药，通过一步合成得到新原料药的审评通过风险较高。
根据ICH Q11及CDE相关指南，原料药生产工艺需包含至少三步化学反应（不包括成盐/精制），且关键步骤应在申报企业完成。若原料药B仅由原料药A经一步反应制得（如脱盐酸盐），不满足通常的“三步反应”，工艺的完整性易受挑战。
一步反应难以充分评估杂质引入风险（如降解产物、残留溶剂），且无法证明工艺对杂质的清除能力。若API A本身存在未控杂质，一步反应可能放大杂质控制的风险。
ICH Q11中起始物料选择的第二个决策树的核心思想是杂质的控制策略，如何通过多步反应得到原料药，能很好的控制每一步反应的杂质，包括有机杂质和残留溶剂。
一步合成反应在杂质控制上天然缺少中间体的控制，无法证明原料药控制策略的充分性，这一关键点的缺乏提高了一步反应可行性的风险。
起始物料可以购买市售品，原料药A仅然说明其质量是可控的，但并不能说明经过一步反应后得原料药B是充分可控的，不能说明原料药B的工艺是稳健的，这一步反应的副产物和溶残是如何清除和控制的，仅一步反应是否充分可控制原料药B的杂质谱，需要提供充分的研究数据和验证数据。
因此在前述风险评估的基础上，原料药B应改变研发与申报策略。将原料药A的整体合成步骤纳入原料药B的工艺路线，使总反应步数大于等于3步。原料药A作为中间体纳入原料药B的生产工艺，提供其完整生产工艺及质控标准。或者将原料药A的部分合成步骤纳入原料药B的工艺路线，使总反应步数大于等于3步。原料药A作为中间体纳入原料药B的生产工艺，提供更新工艺的杂质谱研究及质控标准。若案例仅仅是通过一步成盐或精制得到新原料药，未涉及共键形成，原则上是不被认可为化学反应，难以通过注册审评；若案例仅仅是改变盐的形式，注册途径会作为仿制药，同时一步反应通过审评也是风险很高。
总结，历史案例中有一步合成反应得到原料药通过的注册审评，这些案例有历史法规现状的原因，或者其它原因等。当前ICHQ11指南要求非常明确，通过一步反应得到另一原料药的合规风险是极高的，质量控制策略难以得到充分说明，最好的方式是有充分的研究数据证明新原料药的质量控制策略和工艺稳健，而非仅仅停留在以往的案例中，法规也是会更新的，法规理解也要与时俱进，切勿因小失大。推荐文章：1. AI智能体发布
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