肿瘤cfDNA竟是贫血“幕后黑手”！陆军军医大学第二附属医院朱波/陈德高/龙海霞团队揭示癌症相关贫血新机制，联合疗法效果显著

传统观点认为，癌症贫血主要源于红细胞生成受抑制和营养缺乏。然而，该研究发现，肿瘤来源的DNA在贫血发生中扮演了此前未被认识的主动角色。

研究人员在小鼠肿瘤模型和癌症患者的血液中均观察到，随着肿瘤进展和贫血加重，红细胞表面结合的DNA（rbDNA）水平显著升高，且与血红蛋白浓度呈强负相关。这表明，rbDNA并非简单的“旁观者”生物标志物，而可能是致病因子。

进一步的机制探索揭示了惊人的细节：这些肿瘤DNA并非随机附着，而是特异性地结合到了血液循环中未成熟的红细胞——网织红细胞的表面。通过定量蛋白质组学等技术，研究团队鉴定出线粒体肽酶1（LONP1） 是关键媒介。在肿瘤宿主中，LONP1异常地表达在网织红细胞膜表面，成为捕获肿瘤DNA的陷阱。一旦结合，DNA会引发网织红细胞发生严重的形态学改变和细胞凋亡，导致它们被脾脏等部位的吞噬细胞提前识别并清除。这个过程直接加速了红细胞的损失，加剧了贫血。

基于这一全新机制，研究团队测试了针对性治疗策略。既然肿瘤DNA是触发器，那么清除它就能阻断后续的破坏链。实验表明，给荷瘤小鼠注射DNase I后，红细胞表面的DNA被有效清除，网织红细胞的形态异常和凋亡标志显著减少，被吞噬的速度也大幅下降。最终，小鼠的贫血状况得到了显著改善，且不影响肿瘤本身的生长。

然而，单纯的减少红细胞破坏可能还不够。目前临床常用的促红细胞生成素（EPO）旨在促进红细胞生成。但研究提出一个担忧：在肿瘤环境中，EPO新刺激产生的网织红细胞，可能同样易受肿瘤DNA攻击而被过早清除，从而限制了EPO的疗效。

为此，研究团队创新性地将两种策略结合。在肺癌和黑色素瘤小鼠模型中，“DNase I + EPO”的联合治疗展现了卓越的协同效果。与单一疗法相比，联合治疗能更显著地提升血红蛋白水平和红细胞计数，更有效地减少红细胞表面的DNA结合和凋亡，并进一步抑制吞噬性清除。

该项研究不仅深刻揭示了癌症相关贫血的一种全新分子机制，更提供了一种即用型（DNase I）的潜在治疗手段及其优化组合方案，为改善数百万癌症患者的生活质量及治疗耐受性带来了新的希望。未来，针对肿瘤源性DNA及其受体的干预策略，或将成为肿瘤支持治疗与精准医疗的新方向。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02635-2

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