OS不行，股价崩64%

COMPANION-002是一项随机、开放标签的2/3期临床试验，旨在评估tovecimig联合紫杉醇对比单用紫杉醇，在既往接受过一线系统性化疗后进展的不可切除、晚期、转移性或复发性胆道癌（BTC）成人患者中的疗效与安全性。试验共入组168例患者，按2:1的比例随机分配至联合治疗组（111例）和对照组（57例）。

从临床数据来看，已经验证客观缓解率（ORR，主要终点）与无进展生存期（PFS，关键次要终点）的显著获益。

早在2025年4月，Compass就已公布该试验成功达到主要终点。联合治疗组的ORR达到17.1%（包括1例完全缓解CR），而紫杉醇单药组仅为5.3%。联合治疗组的中位PFS达到4.7个月，而对照组仅为2.6个月。风险比（HR）低至0.44（p<0.0001），这意味着tovecimig联合方案将疾病进展或死亡的风险大幅降低了56%。在二线胆道癌这一难治性领域，接近翻倍的PFS延长在临床上具有实际意义。

导致股价波动的核心原因，在于总生存期（OS）的数据。意向性治疗（ITT）人群分析显示，联合治疗组的中位OS为8.9个月，而紫杉醇对照组的中位OS反倒有9.4个月（HR=1.05，p=0.78）。单纯从表面数字看，新药不仅没有延长生存期，甚至在数值上还略输一筹。

但数字背后的临床干预路径却揭示了另一种真相。为了符合医学伦理，COMPANION-002试验允许对照组患者在影像学确认疾病进展后，交叉至试验组接受tovecimig治疗。

对照组57名患者中，有31名（54%）在疾病进展后选择了交叉用药。这意味着，整个试验中最终有85%的患者都接受了tovecimig的治疗。

深入分析对照组发现，这31名交叉至tovecimig的患者，其中位OS达到了12.8个月；而那些未交叉、仅接受单药紫杉醇的患者，中位OS仅为6.1个月（HR=0.54，p=0.04）。

更有意思的是，这些交叉患者在单用紫杉醇时进展迅速（中位PFS1仅为1.9个月），但在换用tovecimig后，其二次无进展生存期（PFS2）达到了3.5个月。

综上所述，并非tovecimig无法延长生存期，而是把对照组的整体OS数据“拉高”了。因临床设计中的交叉混杂现象导致OS数据解读复杂化，Compass需通过进一步分析向监管机构证明药物的真实疗效。

CTX-009最初的代号为ABL001，由韩国创新药企ABL Bio利用其专有的双特异性抗体平台研发。随后，Compass获得了该管线除大中华区和韩国以外的全球开发和商业化权益，并将其命名为CTX-009（tovecimig），主导了其在欧美的多中心临床试验，这也是COMPANION-002试验的核心推动力。

科望医药则引进了该分子的大中华区权益，研发代号为ES104（科奕珠单抗）。科望医药针对国内高发的消化道肿瘤，积极推进ES104与各类疗法的联合试验。

据悉，CTX-009是一款同时靶向DLL4（Delta样配体4）和VEGF-A（血管内皮生长因子A）的双特异性抗体。

在肿瘤学领域，以贝伐珠单抗（靶向VEGF）为代表的单靶点抑制剂，通过阻断肿瘤新生血管的生成来“饿死”肿瘤，在多种实体瘤中取得了巨大成功。然而，临床实践证明，单靶点VEGF抑制剂易产生耐药性。

当VEGF通路被持续阻断时，肿瘤微环境会启动代偿机制，其中Notch信号通路是关键之一，而DLL4作为Notch通路的重要配体，在这一过程中发挥重要作用。DLL4在肿瘤血管内皮细胞中高表达，参与血管的发育和重塑，从而为肿瘤重新输送养分。

单纯抑制VEGF，如同堵住了一条主干道，肿瘤会通过DLL4开辟辅路；单纯抑制DLL4，虽然能导致肿瘤血管过度生长但失去灌注功能（所谓“无功能血管网络”），但也可能带来不可接受的心血管毒性。

CTX-009通过一个分子同时结合DLL4和VEGF-A从而达到协同效应，其中，阻断VEGF，切断初始的血管生成信号。阻断DLL4，破坏Notch信号传导，阻止肿瘤利用代偿通路重建血管，同时引发非生产性血管生成，导致肿瘤缺血性坏死。

这种协同作用不仅在临床前模型中展示出了克服VEGF单抗耐药的潜力，也在COMPANION-002试验的高缓解率中得到了临床侧的初步印证。

资本市场的激烈反应，也从侧面反映了胆道癌（BTC）治疗领域的严峻现状。胆道癌是一种侵袭性极强、预后极差的消化系统恶性肿瘤，包含肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已是晚期或发生转移，失去了手术机会。

长期以来，晚期BTC的一线标准治疗是吉西他滨联合顺铂（GemCis化疗）。直到近年来，随着TOPAZ-1（度伐利尤单抗）和KEYNOTE-966（帕博利珠单抗）两项大型III期研究的成功，BTC的一线治疗才正式迈入“化疗+免疫”的时代。然而，尽管免疫治疗打破了生存期瓶颈，晚期BTC患者的中位OS仍徘徊在13个月左右，肿瘤客观缓解率依然有限。胆道癌作为典型的“冷肿瘤”，其致密的间质和免疫抑制微环境，使得单纯的免疫激活很难取得颠覆性突破。

虽然近年来FGFR2抑制剂（如佩米替尼）、IDH1抑制剂（如艾伏尼布）相继获批用于二线BTC，但这些靶向药物仅适用于携带特定基因突变的患者。

对于不携带这些特定突变的绝大多数BTC患者，二线标准治疗仍然是古老的FOLFOX化疗方案（氟尿嘧啶+奥沙利铂）。根据已公布的临床数据，FOLFOX在二线BTC中的有效率较低，PFS通常在2-3个月，OS约6-9个月。

在此背景下，CTX-009给出17.1%的ORR和4.7个月的PFS，在缺乏有效手段的二线人群中，本应是极其亮眼的成绩单。

面对未能达到统计学意义的OS，Compass并未放弃，表示将基于总体数据，特别是具有高度显著性的PFS和ORR，与FDA探讨生物制品许可申请（BLA）的可能性。

近年来，FDA在肿瘤药审批上的态度呈现出动态微调。一方面，FDA强调OS金标准的重要性；另一方面，在存在巨大未满足临床需求的罕见或难治性肿瘤中，FDA也展现出一定的灵活性，若OS数据因交叉污染（如对照组患者在疾病进展后交叉使用试验药物）或其他因素导致无法准确评估，FDA可能考虑基于深度且持久的ORR结合PFS数据给予加速批准。CTX-009在2024年已被FDA授予快速通道资格，近期又获得孤儿药资格（ODD），这为后续的沟通保留了积极的空间。

股价暴跌64%，本质上反映了资本市场对单一管线（或单一适应症）过度依赖的脆弱性。对于处于临床阶段的Biotech而言，如何围绕核心资产构建多适应症的拓展策略至关重要。从长远来看，CTX-009在结直肠癌、胃癌等更大的适应症中，通过与其他疗法（如免疫检查点抑制剂或新型化疗）联合，仍具有广阔的探索空间。