首款体内 CRISPR 基因编辑疗法冲刺明年上市，全球管线竞速

4 月 27 日，Intellia Therapeutics 宣布其体内 CRISPR 基因编辑疗法 lonvo-z（NTLA-2002）治疗遗传性血管性水肿（HAE）的全球 Ⅲ 期 HAELO 试验达到主要终点及所有关键次要终点，并已启动向 FDA 滚动递交 BLA，预计于 2027 年上半年在美国上市。值得一提的是，这是全球体内基因编辑疗法领域首次报告 Ⅲ 期阳性数据。

HAELO 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 Ⅲ 期试验，共纳入 80 例 Ⅰ 型或 Ⅱ 型 HAE 患者（52 例接受单次 50 mg lonvo-z，28 例接受安慰剂）。

结果显示，该研究达到了主要终点。在六个月的疗效评估期（第 5-28 周）内，Lonvo-z 组患者的 HAE 发作频率相比安慰剂组降低了 87%（平均月发作率：0.26 vs 2.10，p<0.0001）。

此外，该研究达到了所有关键次要终点。其中包括 62% 的患者在六个月疗效评估期内疾病未发作且无需再接受治疗，而安慰剂组这一比例为 11%。

Lonvo-z 在该研究中展现出良好的安全性和耐受性。最常见的治疗期间不良事件为输注相关反应、头痛、疲劳等，均为轻度或中度。

lonvo-z 通过 LNP 递送 CRISPR-Cas9 系统，单次静脉输注即可永久灭活肝脏中的 KLKB1 基因，从源头降低激肽释放酶和缓激肽水平，有望成为首个一次性 HAE 治疗药物。其已获 FDA 再生医学先进疗法和孤儿药认定等多项资格。

HAE 是一种罕见的遗传性疾病，全球患病率约 1/50,000，以反复、不可预测的严重肿胀发作为特征，可危及生命。lonvo-z 的差异化优势在于其「单次给药、终身获益」的治疗范式，而现有 HAE 标准治疗——包括 Takeda 的 Takhzyro、BioCryst 的 Orladeyo 及 Ionis 新获批上市的 Dawnzera——均需长期甚至终身用药。

Intellia 另一核心管线 nex-z 同样为 LNP 递送 CRISPR/Cas9 体内基因编辑疗法 Nex-z，靶向肝细胞中的 TTR 基因。 当下，其针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN）两项适应症均已推进至 Ⅲ 期临床。

尽管该疗法曾于去年 10 月因一例严重肝毒性致死事件被 FDA 暂停临床试验，其后续重启被视为监管科学与产业研发深度协作的标志性成果。此次 lonvo-z 研究中良好的安全性在一定程度上缓解了市场对平台安全性的担忧，但也有分析师指出，lonvo-z 的 Ⅲ 期试验样本量较小，仍需更多数据验证。

早在 2023 年 10 月，全球首款 CRISPR 基因编辑疗法获批上市，为 CRISPR Therapeutics 与 Vertex 合作开发的 Casgevy。该疗法利用 CRISPR/Cas9 在体外编辑患者造血干细胞，使血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白而发挥治疗作用。但体外编辑的复杂生产流程和高昂成本限制了可及性。

相比之下，体内 CRISPR（如 lonvo-z）作为现货型单次输注产品，在生产可扩展性和患者可及性上具备潜在优势，若获批将开辟全新的市场空间。据预计，全球基于 CRISPR 的基因编辑市场规模到 2034 年将增长至约 133.9 亿美元，而体内编辑领域将以最快的速度增长。

在这一趋势下，全球多家企业的代表性体内 CRISPR 管线已进入临床验证的关键阶段，各有侧重，竞争格局日趋清晰。

CRISPR Therapeutics 进展靠前管线 CTX310 是一款基于 LNP 递送 CRISPR/Cas9 的体内基因编辑疗法，靶向 ANGPTL3 基因。Ⅰ 期临床数据显示，单次静脉输注即可实现甘油三酯与低密度脂蛋白的深度、持久降低，且安全性良好。基于该结果，该疗法已进入 Ⅰb 期临床，重点开发针对重度高甘油三酯血症及难治性高胆固醇血症。

张锋教授创立 Arbor Biotechnologies 开发的 ABO-101  由 LNP 递送表达新型 V 型 CRISPR Cas12i2 核酸酶的 mRNA 和一种优化的引导 RNA，特异性靶向人体 HAO1 基因，从源头治疗原发性高草酸尿症 1 型（PH1），后被 Chiesi Group（凯西集团）获得该管线全球独家权利。目前处于 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验阶段。

Precision 开发 PBGENE-HBV 是进入临床阶段的首个靶向 HBV 的体内基因编辑疗法，旨在通过消除乙型肝炎病毒（HBV）的共价闭合环状 DNA（cccDNA），同时灭活整合在肝细胞中的 HBV DNA，以达到功能性治愈慢性乙型肝炎的目的。目前，正在进行 Ⅰ/Ⅱa 期试验 ELIMINATE-B。

在国内，尧唐生物 LNP 递送 CRISPR/Cas 基因编辑工具 YolCas12 HF 体内基因编辑疗法 YOLT-203 已于 2025 年 11 月获 FDA 批准，启动全球首个 PH1 体内基因编辑疗法关键性临床试验。其已获得 FDA 授予的再生医学先进疗法、孤儿药资格认定和罕见儿科疾病资格认定。

锐正基因针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的 LNP 递送的 CRISPR 体内基因编辑疗法 ART001 已经进入了 Ⅱ 期临床研究阶段。去年 5 月公布的临床数据显示，给药 72 周后，高剂量组受试者外周 TTR 蛋白较基线平均下降并稳定维持在 90% 以上，个体最高降幅达 95%。

上述管线主要采用经典的 CRISPR-Cas9 核酸酶策略，通过产生 DNA 双链断裂实现基因敲除。与此同时，以碱基编辑为代表的新一代精准编辑技术正快速迈向临床，其无需切断 DNA 双链即可实现单碱基转换，在安全性上具备理论优势。

例如，Beam Therapeutics 的 LNP 递送碱基编辑器疗法 BEAM-302 治疗 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的最新 Ⅰ/Ⅱ 期临床数据已公布，支持该疗法进入关键性开发阶段；Verve Therapeutics（被礼来收购）核心管线 VERVE-102 采用单碱基编辑技术，通过 GalNAc-LNP 将编辑器靶向递送至肝脏，永久性敲低 PCSK9 基因表达，正处于 Ⅰb 期临床试验阶段。

责任编辑丨菊

校对丨菊

参考资料：

1.https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-therapeutics-reports-positive-phase-3-results

2.https://link.springer.com/article/10.1186/s43556-026-00456-x

3.https://mp.weixin.qq.com/s/PpdGQ8-6Dt5r86WhqtliHA

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