Cancer Cell | 深度解析乳腺癌脑转移免疫微环境，发现全新预后与治疗靶点

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，而脑转移是晚期乳腺癌患者最严重的并发症之一，中位生存期仅约16个月，临床治疗选择有限，疗效不佳。尽管免疫检查点抑制剂已在部分癌症类型中改变治疗格局，但哪些BCBM患者能够从中获益，以及其背后的免疫学机制，此前仍不明确。

为攻克这一难题，研究团队整合了组织细胞计量术、单核RNA测序、空间转录组学、流式细胞术及患者来源模型的功能研究，对大规模BCBM队列进行了多维度的深入剖析。

研究发现，在肿瘤中高浸润的CD8⁺ T细胞是BCBM患者生存期延长的独立预测因子。进一步分析揭示，其中一类特殊的CD8⁺ T细胞亚群——表达CD103等标志物的“组织驻留样记忆T细胞”发挥了核心作用。

• 功能关键： 与血液或其他记忆T细胞相比，BCBM中的CD8⁺ TRM样细胞表达更高水平的活化标志物和免疫检查点分子，并显示出更强的直接杀伤患者自身来源肿瘤类器官的能力。

• 空间定位： 空间转录组学分析显示，这些细胞在肿瘤区域内显著富集，与其需近距离接触肿瘤细胞发挥杀伤功能的特性相符。

• 临床价值： 在高度CD8⁺ T细胞浸润的BCBM中，高比例的CD8⁺TRM样细胞能进一步区分出预后更佳的患者群体，约11%的BCBM样本呈现以这类细胞为特征的TRM免疫景观。

研究团队发现的第二个有利免疫特征是三级淋巴结构（TLS）。TLS是在慢性炎症或肿瘤部位形成的、类似淋巴结的免疫细胞聚集区。在本研究中，约11%的BCBM样本内发现了TLS结构。

• 结构特征： BCBM中的TLS包含成熟的树突状细胞、B细胞、T细胞和浆细胞，部分还形成了清晰的T/B细胞分区。

• 预后意义： 存在TLS的BCBM患者具有显著更长的总生存期，其风险比甚至优于整体的高B细胞浸润免疫生态型。值得注意的是，具有TLS的BCBM与具有高CD8⁺ TRM样细胞的BCBM几乎不重叠，提示了两种不同的抗肿瘤免疫机制。

研究进一步探索了其治疗潜力。基于CD8⁺ TRM样细胞高表达PD-1和TIGIT，功能实验证实，在患者来源的肿瘤-免疫细胞共培养模型中，同时阻断PD-1和TIGIT的双重免疫治疗，能显著增强CD8⁺  T细胞的活化并提升肿瘤杀伤效果，而单一阻断则效果有限，为联合免疫治疗提供了实验依据。

为实现临床转化，研究团队基于分析数据，分别建立了对应“TRM免疫景观”和“TLS”的基因表达特征。验证结果显示：

• 独立预后价值： 在独立的BCBM验证队列中，高TRM签名评分和TLS签名评分均能独立预测患者更长的生存期。

• 预测转移风险： 在超过4000例原发乳腺癌大数据分析中，高TRM/TLS评分的患者，尤其是基底样和HER2富集型乳腺癌患者，发生远处转移的风险显著降低。

• 预测免疫治疗响应： 在包含黑色素瘤、肺癌、胃癌及乳腺癌在内的多个已接受ICB治疗的独立患者队列中，高TRM/TLS签名评分与更好的治疗响应显著相关。

该研究首次在如此大规模的BCBM队列中开展，系统揭示了其高度异质性的免疫微环境，并明确了CD8⁺ TRM样细胞和三级淋巴结构是两种具有明确预后价值的有利免疫特征。为开发针对乳腺癌脑转移这一临床难题的精准免疫治疗策略奠定了坚实的理论基础，并为后续的前瞻性临床试验设计提供了关键方向。

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00170-4

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