NBT：重大突破！科学家开发出基于AI的脂质纳米颗粒筛选平台，大幅提高组织特异性并降低脱靶毒性，为基因疗法打开新大门

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脂质纳米颗粒（LNP）是最常用的递送载体之一，伴随mRNA疫苗走入临床，LNP的优点与缺陷也受到了更多的关注。

作为载体，LNP有一个巨大的“痛点”：由LNP的天然物理化学属性和体内生理环境共同决定，绝大多数LNP在进入血液后都会被肝脏优先吸收，这种嗜肝性对肝脏疾病的治疗当然是好事，但对想在关节、大脑或肺部发挥作用的疗法来说，无疑是事倍功半。

提高靶向效率、降低肝脏毒性，这是设计LNP的关键难点。

今日，《自然·生物技术》发表了来自多伦多大学科研团队的论文，研究者们开发了一套名为MOLEA的人工智能系统，用于LNP的设计与筛选。论文中作为示例的K9 LNP，在小鼠软骨细胞中的转染效率超过90%，膝关节→肝脏的选择性（转染效率比值）是临床使用的SM-102的13.15倍。

以K9 LNP为载体，研究者完成了骨关节炎小鼠的Mmp13基因编辑，成功实现长达4个月的关节保护。

LNP的组织趋向性取决于脂质分子结构和细胞类型。MOLEA的全称为基于人工智能的多目标脂质纳米颗粒（LNP）工程系统，整合了脂质分子结构、细胞类型特异性转染数据，通过多任务优化算法筛选既能精准递送至靶组织又能避开非靶向器官的电离脂质。

MOLEA首先在一个包含1500万个虚拟脂质分子的库中进行预训练，以捕捉电离脂质的细微结构差别；随后研究者合成了1152种脂质，在原代软骨细胞和肝细胞中实测，获得特定分子特征在不同细胞环境下递送的结果；随后模型对超4万个可行的候选脂质进行预测并排名，选取排名靠前的候选者实验验证。

针对软骨筛选出的K9 LNP，在关节腔注射后，可准确转染超过90%的软骨细胞，几乎不转染肝细胞；相较之下，临床常用的SM-102在肝脏产生了明显的脱靶。

比较组织靶向性，K9的膝关节/肝脏选择性是SM-102的13.15倍，膝关节/脾脏选择性是SM-102的18.82倍。在关节腔内，K9转染的细胞中超过60%是目标的软骨细胞，SM-102则主要转染了成纤维细胞。

比较转染效率，K9也远超SM-102，体外实验中，转染后6小时目标蛋白表达量约为SM-102的70倍。

机制上，K9通过小窝蛋白（Caveola）介导的胞吞作用快速进入软骨细胞，而肝细胞中缺乏类似的高效途径，构成了K9的高组织选择特性。

研究者在骨关节炎模式小鼠中，利用K9递送针对Mmp13的基因疗法，实验结果显示仅需1-2剂治疗，即可长期抑制小鼠关节中MMP13表达，显著减轻软骨磨损，在长达4个月的时间内保护关节结构完整性。

MOLEA的应用不会仅限于软骨，针对眼部、耳部等可以进行局部封闭递送的疾病领域，MOLEA都能以类似的框架提供LNP筛选，为精准治疗打开新的大门。

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参考资料：

[1]Zhou, M., Xu, Y., Li, G. et al. A multiobjective AI model for LNP engineering enhances tissue-selective mRNA delivery. Nat Biotechnol (2026).

本文作者丨代丝雨