华人科学家Science：增强癌症免疫疗法，突破口找到了

常规1型树突状细胞（cDC1s）对于CD8 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应至关重要。然而，cDC1s在肿瘤微环境中可能会出现功能障碍，而决定cDC1s在癌症中发挥正常功能与功能障碍的机制仍不清楚。

来源：Science

近日，发表在Science杂志上的一项研究中，来自St. Jude Children’s Research Hospital的一个科学家团队揭示了肿瘤是如何使免疫“守卫”细胞（树突状细胞）失效的：肿瘤会通过降低树突状细胞的线粒体活性来削弱其功能，从而阻止抗肿瘤免疫反应的形成。该研究同时还表明，增强树突状细胞的线粒体功能能够增强抗肿瘤免疫反应，并提高现有免疫疗法的疗效。

“我们发现，肿瘤会改变树突状细胞的线粒体代谢，从而削弱其激活免疫系统对抗癌症的能力。”领导该研究的Hongbo Chi博士说道。

Hongbo Chi, PhD,St. Jude Department of Immunology chair.（来源：St. Jude Children’s Research Hospital）

树突状细胞能够向消灭肿瘤的免疫细胞发出信号并激发其活性，这是抗肿瘤免疫反应的关键环节。然而，在营养匮乏的肿瘤微环境中，树突状细胞的线粒体活性会逐渐丧失。这种损失会导致树突状细胞功能失调，并削弱人体对抗肿瘤的免疫防御能力。

为应对这种情况，研究人员在临床前小鼠模型中将具有高线粒体活性的树突状细胞引入肿瘤部位，恢复了免疫原性活性，并改善了对肿瘤的控制效果。

为了确定他们的研究结果是否有助于提高现有免疫疗法在荷瘤小鼠中的疗效，研究人员将拥有高线粒体活性的树突状细胞与免疫检查点阻断疗法的联合应用与单独使用其中任何一种疗法的治疗效果进行了比较。结果显示，联合治疗疗效最为显著，不仅能够有效减缓或阻止肿瘤生长，且在延长生存期方面远优于单药治疗。

为了测试这种联合疗法的长期效果，研究人员在数月后让接受过治疗的小鼠暴露于新的肿瘤。结果发现，这些小鼠也阻止了新肿瘤的生长，这表明持久、长期的免疫记忆已成功建立。

为了更好地理解线粒体功能与树突状细胞之间的关系，研究人员考察了受肿瘤微环境所影响的关键代谢途径，并发现了一个由两种蛋白质（即 OPA1 和 NRF1）组成的信号轴，该信号轴能够调节线粒体与细胞核之间的“通讯”。在肿瘤发展过程中，这两种蛋白在树突状细胞中的表达水平显著降低。在肿瘤内部，该回路的下调作用就像是一个代谢开关，实际上是在向细胞发出一种信号，表明其正处于能量危机之中，从而促使树突状细胞停止执行其非必需功能，包括免疫活性功能。

线粒体代谢和信号传导调节cDC1的抗肿瘤反应（来源：Science）

“我们的这些发现进一步证实了树突状细胞在癌症免疫反应中的核心作用。通过研究其在肿瘤微环境中的线粒体功能，我们已经为如何改进下一代免疫疗法提供了理论依据。” Hongbo Chi博士说道。

参考资料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv6582