君实生物的两张新牌

多数人对特瑞普利单抗的认知，停留在它作为一款





PD-1





药物的商业表现上，卖了多少、进了几版医保、在





PD-1





红海里排第几。

但在君实的实验室里，特瑞普利单抗正在扮演另一个角色。

它被拆解为一个经过多年临床验证的抗体骨架，成为





PD-1/VEGF





双抗





JS207





的结构基础，一款上市药物转化为下一代分子的工程学起点。

2026AACR






大会上，


君实生物




带来了






JS207





和靶向





EGFR





和





HER3






的


双抗







ADC




JS212






，前者切入的是当下最热的





IO





双抗赛道，后者瞄准的是





ADC





领域尚未被充分覆盖的耐药和难治瘤种。

两个分子的设计逻辑各有考量，临床布局各有侧重，而它们之间的联合潜力，又为君实的管线生态打开了新的想象空间。

01













IO



和



ADC



的君实解法

先说





JS207





。

PD-1/VEGF





双抗赛道虽然拥挤，但各家分子在结构设计上的差异其实相当显著。

康方





AK112





采用





IgG1-ScFv





四价结构，





Fc





端保留





ADCC





等效应功能；普米斯





PM8002







走的是将人源化





PD-L1 VHH





融合至含





Fc-





沉默突变的抗





VEGF-A IgG1





抗体的路线。礼新





LM-299





是在抗





VEGF





抗体





Fc





端改造出两个靶向





PD-1





的纳米抗体，同样是四价





IgG-VHH





构型。

各家





Format





不同，





Fc





效应功能不同，最终指向的药代特征和适应症策略也会分化。

JS207





的设计逻辑有一个值得关注的出发点：它以临床验证过的特瑞普利单抗为骨架，这一选择背后有清晰的成药性考量。

特瑞普利单抗经过了多年临床验证，





JS207





的





PD-1





端保留了完整的特瑞普利单抗特性，在此基础上引入二价抗





VEGFA





的纳米抗体，实现双靶点协同。

Fc





功能方面，





IgG4





的





Fc





效应功能较弱，在需要避免过度免疫激活的肿瘤免疫联合治疗场景中，可能提供更好的安全性窗口。

从一款成熟抗体出发来构建双抗，在药物开发的确定性上多了一重保障，这与从头设计一个全新





PD-1





端的路径有本质区别。

AACR





上披露的两组数据初步印证了这个设计的临床潜力。

JS207





联合抗





CTLA-4





单抗





JS007





用于晚期一线肝细胞癌的





II





期研究（





JS207-006





）中，





ORR





达到





45.5%





，





DCR





为





86.4%





。安全性方面，安全导入期未观察到剂量限制性毒性，





≥3





级





TRAE





发生率仅





19.2%





。

这组数据的看点在于，它是





首个





报告抗





PD-1/VEGF





双抗联合抗





CTLA-4





疗法在晚期肝癌一线治疗取得积极临床获益的研究，




验证了






"





双免疫





+





抗血管





"





三重协同方案的可行性





。

肝细胞癌领域现行的免疫联合抗血管或双免疫治疗方案





ORR





普遍在





25%





至





30%





区间，





45.5%





的应答率提示三重机制的叠加有可能带来临床获益的提升，当然这需要更大样本量和更长随访的确认。

另一组数据来自结直肠癌。

JS207





联合





XELOX





化疗方案用于晚期转移性结直肠癌一线治疗（





JS207-007-II-CRC





），





ORR





为





71.0%





，





DCR





达到





96.8%





，至数据截止时中位





PFS





和中位





DoR





均未达到，最长缓解持续已达到





8





个月且仍在持续。

MSS/pMMR





型结直肠癌长期被视为





"





免疫冷肿瘤





"





，免疫单药或免疫联合治疗的获益有限，现行标准方案仍以化疗联合贝伐珠单抗为主。

JS207





将





PD-1/VEGF





双抗引入这一免疫低响应人群的一线联合方案，试图用





"





免疫





+





抗血管





"





双抗的协同机制来改善预后，初步数据的方向是积极的。

再说





JS212






。

如果说





JS207





代表的是





IO





端的迭代升级，





JS212





则是在





ADC





上的全新产品。

JS212





是一款靶向





EGFR





和





HER3





的双抗





ADC





，由





Fab





臂靶向





EGFR





、





scFv





臂靶向





HER3





，通过可裂解连接子偶联





DNA





拓扑异构酶





I






抑制剂


依喜替康




。

靶点组合的选择有充分的生物学依据。

EGFR





和





HER3





在多种实体瘤中广泛共表达，而在





EGFR-TKI





耐药的进展机制中，





HER3





上调是关键的旁路激活信号之一。同时靶向这两个受体的双抗





ADC





，一方面可以通过双重识别覆盖更广泛的肿瘤细胞亚群，提升药物递送效率；另一方面，从耐药机制角度切入，有可能在





TKI





耐药后的后线乃至更前线的治疗场景中找到位置。

市场上百利天恒





BL-B01D1





是同靶点组合的先行者，已经积累了一定的临床验证。

JS212





在载荷选择（依喜替康）和连接子设计上走了不同路径，由此带来的治疗窗口和耐受性表现是其差异化的关键变量。

临床前数据提供了初步佐证。

JS212





在多个





CDX





模型中的抗肿瘤活性优于





BL-B01D1





，更重要的是，在奥希替尼耐药、





patritumab deruxtecan





耐药以及





BL-B01D1





耐药的模型中均保持有效。

食蟹猴安全性研究中最高非严重毒性剂量在





24mg/kg





以上，提示较宽的治疗窗口。能够覆盖多种耐药场景并保持活性，这在





ADC





开发中是有含金量的。

安全性是这类双抗





ADC





能否走远的核心变量。





EGFR





和





HER3





在正常上皮组织中也有表达，靶向这两个受体的





ADC





天然面临





on-target off-tumor





毒性的挑战，血液学毒性尤其值得关注。

君实的





JS212





首次人体研究（





FIH





）的剂量爬坡和拓展数据在





AACR





上首次公开。

从





1.8mg/kg





起即开始观察到临床缓解，采用每





3





周给一次的给药方法，最高爬坡至





4.8mg/kg





，整体耐受性良好，





MTD





（最大耐受剂量）仍未达到。

JS212





目前公布的





≥3





级





TRAE





发生率为





31.7%





，





MTD





尚未达到，无导致死亡的





TRAE





发生。常见的





≥3





级





TRAE





（发生率





≥5%





）包括中性粒细胞减少症（





19.0%





）、白细胞减少症（





14.3%





）和血小板减少症（





7.9%





）。

从已公开的同靶点临床数据来看，百利天恒





BL-B01D1





的首次人体研究（





FIH





）研究（发表于





Lancet Oncology





，





2024





年）在





195





例患者中报告的





≥3





级





TRAE





发生率为





57%





，





MTD





已达到，常见的高级别不良事件以中性粒细胞减少（





34%





）、白细胞减少（





30%





）等血液学毒性为主。

需要说明的是，两者的给药方案存在差异，





BL-B01D1





采用的是





D1D8 Q3W





的双次给药模式，





JS212





为





Q3W





单次给药，剂量暴露强度不同，安全性数据不宜简单平移。但从





ADC





开发的角度而言，在保持临床活性的前提下，治疗窗口的宽度将直接影响后续联合用药的空间和适应症拓展的自由度，这对





JS212





未来的组合策略至关重要。

同时，





JS212





的临床效果也表现优秀，其中





4.2mg/kg





组





ORR





为





44.4%





，





4.6mg/kg





组





ORR





高达





50.0%





，





DCR





均达到





100.0%





，中位





DoR





尚未达到





。

在





HER2





阴性乳腺癌和食管鳞癌这两个缺乏有效靶向治疗的瘤种中，分别录得





50.0%





和





38.9%





的应答率。对于一款





FIH





阶段的分子而言，这些数据给出了持续探索的积极信号。

临床布局上，





JS212





的策略务实而清晰：优先选择标准治疗疗效差且





JS212





展现强效的瘤种，走单药快速上市路径。同步推进与特瑞普利单抗、





JS207





、





JS111





（





EGFR exon 20





突变靶向药）、化疗等药物在肺癌、肠癌、食管癌等适应症中的联合探索。

其中与免疫疗法联用探索





"





去化疗





/





减化疗





"





方案的思路具有前瞻性，基于





"





靶向杀伤与免疫激活





"





的协同增效，如果可行，将对现行以化疗为基础的联合治疗范式产生实质影响。

与





JS111





的联合则瞄准了





EGFR





耐药这一临床痛点，





HER3





旁路激活与





EGFR exon 20





突变的耐药机制存在交叉，两个分子联合有可能延缓或克服耐药进展。

02













JS207



与



JS212



对君实意味着什么？

两个分子单独拿出来看，各自都有清晰的科学逻辑和差异化定位。但更值得深入思考的是，它们放在君实的管线体系中能产生什么样的系统效应。

JS207





作为





PD-1/VEGF





双抗，天然承载着免疫激活和抗血管生成的双重功能，具备成为联合治疗





IO





底座的条件。

JS212





作为双抗





ADC





，携带强效细胞毒载荷，具备精准靶向杀伤的能力。

两者联合，理论上可以实现





"





免疫激活





+





抗血管





+





靶向杀伤





"






的三重协同机制，覆盖肿瘤微环境改造、


血管正常化




和直接细胞毒三个层面。

这正是君实已经在推进的方向





。

这种内部管线的协同能力，是当下评估一家创新药企竞争力的重要维度





。

在





PD-1/VEGF





双抗赛道上，不少企业的策略是将资产





BD





出海，交由





MNC





主导后续开发和联合治疗的全球布局。这条路径的优势在于确定性高、回报前置。

君实目前选择了更重的模式：自主推进





JS207





和





JS212





的临床开发，同时在内外部构建多分子联动的治疗生态。

JS207





可以与





JS007





组合做





"





双免疫





+





抗血管





"





，可以与





JS212





做





"





双抗





+ADC"





协同，还可以与





Nectin-4 ADC





、





B7-H3 ADC





这些外部合作伙伴的资产联用。

JS212





同样是多方向联合的枢纽型分子，与





JS111





联合延缓





EGFR





耐药、与





JS207/





特瑞普利单抗联合实现去化疗或减化疗，每一个方向都对应着明确的临床需求。

最值得强调的是





JS212+JS207





联用，





PD-1/VEGF+EGFR/HER3 ADC





的下一代





IO+ADC





的明星组合，二期研究已经从





Q1





开始入组，临床全球最快，君实有望通过这个联用获得差异化的竞争优势。

因此，当





PD-1/VEGF





双抗的竞争从单药疗效进入联合策略的下半场，




管线内部资产的协同深度将成为决定竞争的关键




。

一款





IO





双抗加一款





ADC





，两者之间具备天然的联合逻辑，加上原有的





PD-1





和





CTLA-4





管线资产，以及外部





ADC





合作生态，这比单纯拥有一个品种的企业多了一层可以自我迭代、自我组合的体系化能力。罗氏用





Tecentriq+Avastin





证明了这一点，君实能否用





JS207+JS212





走出类似的路径，值得期待。

君实





PD-1





的标签可以撕掉了，公司内部正在长出来的新生命，是市场当下需要看到的。