Science：Igf2响应损伤促进神经内分泌干细胞分裂

成体干细胞在损伤发生后会迅速受到诱导并增殖，修复受损组织，但是反复或慢性的损伤刺激会诱导过度增殖，增加癌症风险。目前的研究已经揭示了许多干细胞及其增殖调控的稳态信号通路，然而，更进一步的，损伤诱导的促细胞分裂因子的“身份”、调控机制，以及它们是否参与了癌症发生，这些问题还没有明确的答案。

在今天的


《科学》




杂志上，斯坦福大学医学院的研究人员发表了一项新的研究成果[1]。他们针对小细胞肺癌中的肺干细胞群进行了研究，发现






胰岛素样生长因子2（


Igf2




）是肺神经内分泌干细胞的损伤激活型促分裂因子。这类干细胞是一种可诱导型气道祖细胞，同时也是小鼠小细胞肺癌的起源细胞。

Igf2由干细胞持续产生，但能够通过与Igf结合蛋白（Igfbps）结合抑制其活性，而气道损伤会释放Igf2，并通过瞬时激活Igf2受体以及抑制Rb肿瘤抑制因子来诱导干细胞增殖。若Rb缺失导致通路永久激活，则会引发持续的干细胞分裂。

肺神经内分泌细胞是一种罕见的肺上皮细胞，具有特化的感知、分泌及干细胞功能，肺神经内分泌干细胞属于其中一类，具有可诱导的干细胞特性，即在气道损伤后，与其他祖细胞协同增殖，发挥修复功能，重建周围上皮组织。

研究人员首先在培养的小鼠肺部切片中筛选了能够诱导神经内分泌干细胞增殖的配体，发现只有Igf1和Igf2显著提升了增殖率。Igf受体Igf1r在39%的神经内分泌细胞中表达，这些细胞发生损伤后，增殖增加的现象才开始发生，而敲除


Igf1r


时，增殖率下降62%。当


同时敲除Igf1r和另一种受体，胰岛素受体（Insr）时，几乎可以完全阻止增殖。

对小鼠肺组织的单细胞RNA测序数据显示，Igf1在神经内分泌细胞邻近的多种细胞类型中均有表达，因此可能发挥旁分泌信号作用，而


Igf2在神经内分泌细胞内呈现高度选择性表达，则可能具有自分泌功能。


外源性补充Igf2能够诱导与Igf1类似程度的神经内分泌细胞增殖，而特异性敲除Igf2时，损伤诱导的神经内分泌干细胞的增殖会减少76%。

目前的研究结果表明，在稳态状态下，神经内分泌细胞中均存在促分裂信号分子（Igf2）、受体（Igf1r、Insr）及信号转导基因，且该信号通路功能完整。这提示Igf2活性通常处于抑制状态，因为在损伤前，细胞增殖几乎无法检测。在循环中，Igf通常与Igf结合蛋白（Igfbp）结合，稳定循环激素并使其保持非活性状态直至抵达靶点。

研究人员发现，神经内分泌细胞选择性高表达Igfbp5，


当缺失Igfbp5时，Igf2的mRNA表达不受影响，但Igf2蛋白水平下降62%


，这说明Igfbp5并不是调控Igf2的转录，而是通过结合来稳定Igf2蛋白。

当二者处于结合状态时，Igf受体无法被激活，而通过药物或蛋白酶破坏Igf-Igfbp复合物时，Igf2能够被释放，干细胞开始增殖。

研究人员在以前针对神经内分泌干细胞的研究中提出过一个模型，即神经内分泌干细胞的促分裂信号分子会通过暂时性抑制小细胞肺癌的


抑癌基因Rb




和p53发挥作用。在这次的研究中，他们已经确认了这个“促分裂信号分子”就是Igf2，因此接下来，他们想验证Igf信号与Rb和p53的关系。

实验结果显示，


当Rb缺失时，即使没有损伤发生或Igf2激活，神经内分泌干细胞也能够持续分裂，而Rb功能正常时，Igf2的存在不会刺激神经内分泌干细胞分裂，当发生损伤时，Igf2释放，暂时抑制Rb，允许有限的增殖，当修复斑块形成后，Rb就会重新发挥作用，让神经内分泌干细胞回到静止状态。


单独调控p53时没有这样的效果。

综上所述，这项研究的结果揭示了Igf信号-Rb的神经内分泌干细胞调控机制。RB1基因突变在


视网膜母细胞瘤





、骨肉瘤、小细胞肺癌，以及其他神经内分泌肿瘤中高频出现。在一些患者的肺或前列腺肿瘤中，Rb丢失也是肿瘤转变为


神经内分泌表型




的关键环节，常常伴随化疗耐药，以及对EGFR靶向治疗的耐药，这一机制可能解释了这种脆弱性。