胰腺癌治疗革命性突破

4月13日周一，生物科技公司Revolution Medicines公布了其药物


Daraxonrasib




（RMC-6236）的三期临床数据[1]。在这项名为RASolute 302的临床试验中，Daraxonrasib将晚期胰腺癌患者的中位总生存期从6.7个月拉到13.2个月，可谓是革命性的突破。Revolution的股价也大涨50%，市值来到300亿美元附近。

今年一月，市场曾传出Merck有意收购Revolution[2]，当时讨论的估值大致也在这个区间。几个月之后，同一家公司，同一条管线，现在要买肯定更贵了。

图1. Revolution近一年股价

有点好奇这款药是怎么来的，是完全自主研发，还是直接来自外部买入？研究了一下，答案更接近两者的结合。

这条技术路径可以追溯到另一家公司：Warp Drive Bio。

Warp Drive成立于2012年[3][4]，其实比Revolution还早两年，创立过数十家生物技术公司的George Church也是创始人之一。公司名字比较科幻，是超光速曲速引擎的意思，专注于利用细菌天然产物进行药物发现，其核心技术之一是通过基因组挖掘寻找能够调控蛋白相互作用的小分子。这类分子并不只是与单一蛋白结合，而是可以影响蛋白之间的相互作用，在某些情况下促成新的蛋白复合体形成，可以被归类为“分子胶”。Warp Drive开发出了SMART（Small Molecule-Assisted Receptor Targeting）平台技术，也尝试把相关方法应用到包括RAS在内的难成药靶点[5]。

RAS（包括KRAS）是最常见的致癌驱动基因之一，在胰腺癌中突变比例超过90%。但长期以来，RAS被认为是“难以成药”的靶点，主要原因在于其蛋白表面缺乏稳定的小分子结合口袋，使得传统小分子抑制策略难以奏效。过去几十年，相关药物开发更多集中在上下游通路，或针对特定突变（如KRAS G12C）。

图2. 致癌基因RAS。来源[7]

2018年，Revolution宣布收购Warp Drive[6]。这次收购的重点在于获取其药物发现平台及相关研发能力，而不是某一个已进入临床阶段的具体候选药物。

在收购之前，Revolution已经在布局RAS相关领域，其早期项目包括靶向RAS通路上游调控因子的药物（如SHP2抑制剂RMC-4630）。收购完成后，公司开始整合Warp Drive的技术能力，进一步拓展针对RAS本身的直接作用策略。

图3. Tri-complex药物筛选平台。来源[7]

RMC-6236属于一种通过形成三元复合体（tri-complex）发挥作用的小分子[7]。这类分子可以同时与RAS蛋白和另一类细胞内蛋白（


cyclophilin A




）结合，从而在两者之间形成稳定复合体，并影响RAS的活性状态。

目前其他公司开发的已经获批的KRAS抑制剂主要是针对G12C突变[8][9]，结合KRAS的关(OFF)状态并将其锁定，而RMC-6236却能结合并抑制大量处于开(ON)状态的RAS蛋白，也不依赖特定突变，这一特点使其在理论上可以覆盖多种RAS突变类型，包括在胰腺癌中更常见的G12D等突变，所以被称为


Pan-RAS抑制剂




。

RMC-6236在2022年进入临床试验，随后公司陆续披露其在多种RAS突变肿瘤中的疗效，为后续三期临床提供了依据[10][11]。

此次三期试验结果，则是在更大规模人群中验证了其对生存期的影响。在胰腺癌这一历史上治疗进展缓慢的领域，将中位总生存期从约半年提升至一年以上，意味着该药物有望改变现有治疗格局。

回过头看，这条路径的意义不只在于一个单一产品的成功，也反映出针对




难成药靶点




的一种新思路：通过调控蛋白之间的相互作用，而不是仅依赖传统的小分子结合位点，来实现对关键生物过程的干预。