突发死亡，这款CNS新药被按下“急刹键”

在精神分裂症治疗史中，多巴胺D2受体阻滞剂长期占据着重要地位。但evenamide试图蹚出一条截然不同的路。这是一种口服的小分子靶向药物，其核心机制在于高选择性地阻断电压门控钠通道（VGSCs）。通过调节这些通道，evenamide能够干预大脑皮层中谷氨酸的异常释放，而无需触碰多巴胺或血清素受体。这种跳出传统框架的“谷氨酸假说”路径，曾让资本与产业界对其寄予厚望。

事实上，在遭遇此次叫停之前，evenamide曾迎来高光时刻。在2024年的一项2/3期临床研究中，该药物在改善难治性精神分裂症患者的症状方面表现出显著疗效，且在安全性和耐受性方面表现良好。Newron当时期望它能成为数十年来首款获准的新型精神分裂症药物。

2024年12月，Newron与卫材（Eisai）旗下的子公司EA Pharma达成了一项重磅授权协议。根据协议，Newron以4610万美元的预付款，将evenamide在日本、印度尼西亚等亚洲地区的开发、生产和商业化权利授权给对方。如果未来顺利达成各项开发和商业化里程碑，这笔交易的总金额将达1.228亿美元，且Newron还将获得最高达到两位数比例的销售分成。

卫材的入局，不仅为Newron注入了充沛的现金流，更是对evenamide在亚洲市场潜力的肯定。

除了此次在美国暂时受挫的ENIGMA-TRS 2研究外，Newron另一项正在进行的III期ENIGMA-TRS 1临床研究，目前仍在欧洲、加拿大、拉丁美洲和亚洲招募患者。

但对于这起风波而言，精神分裂症患者本身的预期寿命就比普通人群短10到20年。这其中既有极高的自杀率因素，也与长期服用传统抗精神病药物导致的严重代谢综合征以及心血管疾病密切相关。在如此脆弱的患者群体中开展大规模多中心临床试验（尤其是将其作为叠加在原有药物上的辅助疗法），不可避免地会遭遇背景噪音导致的突发不良事件。随着后续深入的调查，evenamide仍有重回赛道的机会。

精神分裂症是一种破坏力极强的严重精神障碍，全球影响着约2400万人。患者的世界往往被幻觉、妄想，情感淡漠、意志减退，以及记忆力和执行力下降（认知缺陷）所撕裂。

在临床路径上，当一名患者足量、足疗程地使用了至少两种不同化学结构的新型抗精神病药物，却依然无法控制症状时，最终会发展为难治性精神分裂症（TRS）。

从1952年氯丙嗪的发现，到上世纪90年代的奥氮平、利培酮，尽管抗精神病药物迭代了数次，但其核心引擎始终未脱离多巴胺D2受体的拮抗或部分激动。最终导致了对阴性症状、认知障碍和难治性患者的疗效瓶颈，以及代谢副作用等问题。

对于难治性患者而言，现有的主流多巴胺拮抗剂治疗，不仅无力消解脑海中的幻听，反而常常带来迟发性运动障碍（如不受控制的肢体抽动）、极度嗜睡和严重的代谢紊乱。

目前，治疗TRS的主要药物，是诞生于上世纪50年代、后经多次起落的氯氮平（Clozapine）。氯氮平对难治性精神分裂症患者的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱等）、阴性症状（如情感淡漠、社交退缩、言语贫乏等）以及部分认知症状均有显著疗效，是治疗TRS最有效的药物之一。甚至能显著降低患者的自杀率。但它同时也是一把双刃剑。

氯氮平带有粒细胞缺乏症的罕见副作用，即人体的白细胞被极度消耗，微小的感染便可能致死。此外，它还可能引发心肌炎和癫痫。因此，在包括美国在内的诸多国家，处方氯氮平有着极为严苛的风险评估和缓解策略（REMS），患者需要频繁地抽血监测白细胞指标。

面对如此庞大的临床需求，寻找“下一个氯氮平”成为必然。

除了Newron探索的谷氨酸/钠通道通路外，目前最受瞩目的莫过于毒蕈碱型乙酰胆碱受体。Karuna Therapeutics（已被百时美施贵宝以140亿美元收购）的重磅新药KarXT（Cobenfy）获批上市，引发行业轰动。KarXT完全不触碰多巴胺受体，而是通过激动M1和M4受体来发挥作用，这不仅证明了新机制的可行性，更打破了治疗格局。

与此同时，微量胺相关受体1（TAAR1）激动剂也曾被寄予厚望，尽管大冢制药与Sunovion合作的Ulotaront在的III期临床中意外折戟（主要由于高安慰剂效应干扰），但其机制依然被学术界持续关注。

在这种百花齐放的背景下，evenamide本是这波“机制大焕新”浪潮中的重要先锋。它的临床叫停，提醒着资本和科研人员，新机制不仅意味着新的疗效潜力，也必然伴随着未知的安全性盲区。

据行业统计，CNS药物的临床成功率长期处于较低水平，研发周期往往比肿瘤学药物长约20%。

导致这种现象的主要原因在于，精神分裂症没有明确的致病基因，缺乏清晰的生物标志物。没有组织活检，药物开发在很大程度上依然依赖于基于现象学的盲人摸象。

其次，令人头疼的“安慰剂效应”。精神疾病的临床试验终点，通常依赖于医生主观的问卷评估。近年来的试验中，安慰剂组患者症状大幅改善的现象越发明显，对药物有效性评估产生了显著影响。

最后，极高的安全壁垒。精神类药物需要长期穿透血脑屏障，不仅要对神经元起效，还要避免对心肝肾产生微小毒性累积。FDA对新型靶点药物的安全性审查极为严苛，任何无法解释的突发事件都可能触发叫停机制。

在精神类药物的漫长征途中，从来没有一蹴而就的奇迹。每一个突破性机制的问世背后，都铺垫着无数被叫停的临床、折戟的数据和落寞的先驱。期待evenamide的再出发。

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