CNPV“超速”审批附带更多上市后研究要求

*题图仅作示意用

FDA似乎倾向于对“局长国家优先审评券”（CNPV）“超速”批准的产品提出额外的上市后安全研究要求。以业界广泛关注的GLP-1药物为例。礼来的Foundayo（orforglipron，奥氟格列隆）是CNPV计划下批准的第一个新分子实体，审批仅耗时50天。FDA近日公开了其审评卷宗（识林会员可至“药品数据库”检索Foundayo）。

从批准信中可以看出，FDA特别关注该药的肝脏和心血管安全性风险，其提出的诸多要求在FDA于2025年12月批准诺和诺德的口服Wegovy（司美格鲁肽）时并未提出。可见FDA非比寻常的审批流程并未以科学标准为代价，而是通过更严格的上市后要求，在速度与安全性之间寻求平衡。

MACE事件的持续研究

FDA要求礼来进行上市后安全性研究，以"评估胃内容物滞留的严重风险信号并识别主要心血管不良事件（MACE）、药物性肝损伤（DILI）以及哺乳期暴露于orforglipron的意外严重风险"。且FDA明确该项研究必须采用临床试验，而不能用非临床研究或观察性研究替代。

礼来必须完成正在进行的ACHIEVE-4试验，这是一项在患有2型糖尿病和肥胖或超重并且心血管风险升高的参与者中比较orforglipron和甘精胰岛素的随机、开放标签、对照试验。主要终点是从基线到研究结束（约104周）首次发生四种MACE事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、不稳定型心绞痛住院和非致死性卒中）中任何一种的时间。

批准信指出，礼来必须提交包含裁定的MACE结果的临床研究报告，和潜在DILI的评估，包括Hy's Law图、肝酶和胆红素的转换表，以及所有符合潜在Hy's Law、转氨酶升高>10倍正常值上限（ULN）或因担心DILI而停用研究药物的病例按照FDA偏好的DILI格式撰写的报告。最终研究报告将于今年7月提交。

针对DILI的强化药物警戒

此外，FDA要求对orforglipron的DILI风险进行五年的强化（enhanced）药物警戒，包括：提交所有可归因于orforglipron的、导致黄疸、肝衰竭、肝移植或死亡的严重意外国内外上市后DILI病例作为15天"警报报告"（alert reports）；在定期安全性报告中提供潜在DILI事件的详细分析；以及为每个有证据表明orforglipron与肝毒性之间存在因果关系的报告提供按时间顺序排列的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和总胆红素（TB）的图表。

强化药物警戒不是一个常见要求，此前多用于某些在上市前即存在安全性信号的药物。而肝脏安全性一直是小分子口服GLP-1受体激动剂的潜在关注点，并导致辉瑞的lotiglipron和danuglipron等分子的临床开发中断。

来自3127名患者ATTAIN-1研究的结果于2025年11月发表在《新英格兰医学杂志》上。orforglipron组报告了七名患者转氨酶水平至少达到10倍ULN，安慰剂组中有一名。orforglipron组的所有七名患者都确定了药物以外的其他原因。两名患者的TB水平超过2倍ULN且ALT水平超过3倍ULN，但"两个病例都有其他原因，并且与药物性肝损伤无关"。礼来回应媒体表示，迄今为止在整个III期项目中未观察到orforglipron的肝脏安全性信号。

临床药理与哺乳期研究

FDA还提出另外两项试验要求，其一为临床药理学研究，旨在使用超声测量暂时停用orforglipron以及禁食时长对胃内容物滞留的影响，从而评估GLP-1受体激动剂相关的胃排空延迟，并为降低肺吸入这一严重风险提供潜在建议。FDA预期该试验的方案草案于2027年3月提交，试验完成时间为2028年12月，最终报告于2029年3月提交。

其二为哺乳期研究，要求在已接受orforglipron的哺乳期女性中开展仅乳汁的研究，采用已验证的检测方法评估orforglipron在母乳中的浓度。FDA预期该试验的方案草案于2026年12月提交，研究完成时间为2028年6月，最终报告于2029年6月提交。

|责任编辑：识林-木姜子

|编辑：识林-雪见

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