PROTAC商业化元年开启，谁能接棒“下一个”？
发布时间：2026-05-03来源：同写意
同写意主办的首届"大国新药"全球会议将于2026年7月22日-24日在国家会展中心（上海）举办。会议对标J.P.摩根大会，构建"中国创新—全球合作—上海交易"模式，彰显中国新药大国地位，推动中国创新引领全球健康产业发展。大会期间将举办“分子胶与PROTAC会议”，敬请关注。
全球首款PROTAC药物获批上市，蛋白降解药物时代正式到来！当地时间5月1日，Arvinas联合辉瑞宣布，FDA正式批准Veppanu™（vepdegestrant）上市，用于治疗既往接受过内分泌药物治疗的携带ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。此次批准比FDA原定的6月5日决策日期提前了一个月。这不仅仅是一款治疗晚期乳腺癌的新药问世，也是Arvinas从2013年创立以来首个获批商业化的产品，更标志着一个全新药物机制时代的正式开启——PROTAC从技术验证走向商业化落地。自2001年概念提出，到2019年全球首个临床试验开启，再到2026年首款药物获批上市，全球制药界用25年时间，完成了PROTAC从实验室到临床应用的跨越。PROTAC技术之所以备受关注，源于其独特的作用机制。PROTAC由三部分组成：靶点蛋白配体、E3连接酶配体、连接两者的连接体（linker）。它通过将E3连接酶募集至靶蛋白表面，利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统，选择性、有效地降解和清除致病蛋白。2001年，PROTAC首次作为化学生物学方法和新的治疗方法被提出来，但基于短肽段的PROTAC稳定性太低，直到2008年改用小分子方法提高了活性和稳定性后PROTAC才真正被业内重视起来。与传统小分子抑制剂或大分子抗体相比，PROTAC具有多重显著优势。首先，PROTAC分子具有催化降解功能。每个PROTAC分子可以循环降解多个靶蛋白，因此较低剂量即可产生良好疗效，且只要细胞内残留少量药物，药效就能持续。其次，小分子和抗体需要抑制剂或单抗具备较高的浓度才能够占据靶点的活性位点，阻断下游信号通路的转导。而PROTAC不依赖与靶蛋白活性位点的高亲和力结合，只需一定程度的结合即可介导降解，这使其有潜力作用于传统上“不可成药”的靶点。此外，由于PROTAC通过降解目标蛋白起作用，当小分子的耐药性是因为细胞合成了更多的靶蛋白引起的情况下，PROTAC可以克服此类小分子药物耐药性的问题。总而言之， PROTAC技术结合了小分子化药、大分子生物药物以及RNAi分子的优点，有可能成为产生下一批重磅药物的关键技术。不过，在PROTAC进入临床之前，学界和工业界存在诸多疑问：它们是否具备类药特性？在人体中是否安全？能否如预期降解目标蛋白？是否真正具有治疗效果？直到2019年，第一批PROTAC分子进入临床试验；2020年，针对雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）癌症靶点的PROTAC临床概念得到证明；再到当下，全球首款PROTAC疗法正式上市。Veppanu是Arvinas开发的一种口服生物利用度高的PROTAC，属于雌激素受体降解剂。2021年7月，Arvinas与辉瑞达成全球合作，共同开发和商业化该药物。Arvinas总裁兼首席执行官Randy Teel表示："FDA批准对Arvinas来说是一个变革性的时刻，我们迎来了首个获批药物，这也是基于我们自2013年以来开创的技术获得的首个获批PROTAC疗法。这一里程碑表明，靶向蛋白降解可以转化为有意义的临床影响。”Arvinas首席医学官Noah Berkowitz则指出：“Veppanu的批准对患者、照护者和医生是一个重要里程碑。它为在初始治疗后进展的这种侵袭性乳腺癌患者解决了未满足的需求。今天的批准提供了一种新的口服治疗选择，与目前需要肌肉注射的标准治疗fulvestrant相比，显示出改善的无进展生存期。”乳腺癌是全球女性最常见的癌症，许多肿瘤的发生发展都与雌激素受体信号通路有关。尽管内分泌治疗仍然是转移性ER+/HER2-乳腺癌治疗的基石，但接受内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗的患者中，高达40-50%存在ESR1突变，导致内分泌耐药和预后不良。这些患者通常病情进展迅速，一线治疗后治疗选择有限。FDA对Veppanu的批准解决了一个重大的未满足需求，通过靶向当前疗法耐药的一个关键生物学驱动因素，为患有ESR1突变、ER+/HER2-晚期乳腺癌的成年患者提供了一种新的治疗选择。不过，略显特殊的是，尽管Arvinas和辉瑞率先将PROTAC疗法送过FDA终点线，但两家公司并不会亲自参与该产品后续的商业化推广。早在2025年9月，双方就联合宣布，决定停止内部商业化推进，计划将该药物的商业化权利外包给第三方，他们认为这是"释放Veppanu全部价值的最佳前进路径"。然而，直到5月1日该药物已然获批，两家公司仍未公布接盘的“第三方合作伙伴”究竟是谁。或是受此影响，在FDA批准消息公布当日，Arvinas股价并未出现市场通常预期的爆发式上涨——相反其股价仅出现微幅波动，涨幅约6%，徘徊在10美元/股上下，公司总市值停留在约6.8亿美元的低位水平。整体来看PROTAC整个赛道，近几年来，随着技术的不断成熟以及临床突破，国内外许多公司和资本进入这个领域。全球范围内蛋白降解研发管线项目总数已过千，约50款临床管线正在积极推进中。国外除了Arvinas、C4、Kymera、Nurix等明星新锐，国际大药企如辉瑞、诺华、罗氏、默沙东等也积极在PROTAC前沿靶点上开疆拓土，不断拓展应用边界。Global Data预测，到2030年该类药物年销售额将达到37亿美元。聚焦国内，中国药企同样不甘落后。目前有至少20款PROTAC类药物处于临床开发阶段，包括百济神州、恒瑞医药、海创医药、齐鲁制药、中国生物制药、海思科、华东医药等公司已有PROTAC管线布局，Veppanu的获批，有望进一步提升这些技术平台的估值。更值得关注的是，中国创新药企不仅在数量上有所积累，在研发进度上也已跻身世界前列。去年2月25日，百济神州启动了BTK PROTAC药物BGB-16673的全球首个III期临床试验。这是首个进入III期阶段的BTK PROTAC药物，也是全球第3款启动III期临床的PROTAC药物。BGB-16673基于百济神州自有的嵌合式降解激活化合物（CDAC）技术平台开发。临床前模型显示，BGB-16673能克服C481S耐药，具有高选择性，高生物利用度和长半衰期。其中，HRS-5041是一款靶向雄激素受体（AR）的PROTAC分子。根据恒瑞医药公开资料介绍，HRS-5041对野生型及各类突变体的AR蛋白有显著的降解作用，与二代AR抑制剂相比，有克服耐药的潜力。HRS-1358是一款新型、高效、选择性的靶向雌激素受体（ER）降解的PROTAC分子，能够高选择性地降解ER，抑制ER转录活性及下游信号，进而抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。此外，目前还有3款国产PROTAC药物进入II期临床试验阶段，分别为开拓药业（GT2009）、海创药业（HP518）、齐鲁制药（QLH12016）等。其中，GT20029是由开拓药业自主研发的靶向AR的降解剂，用于治疗雄激素性脱发和痤疮，通过降解雄激素受体蛋白来达到治疗雄性激素过盛导致脱发的问题，GT20029也是首款进入临床的外用PROTAC化合物。2024年4月21日，开拓药业宣布GT20029酊外用治疗男性雄激素性脱发的中国II期临床试验达到主要研究终点，计划于2026年择机启动GT20029治疗中国男性雄激素性脱发患者III期临床试验。此外，痤疮适应症在国内的II期临床试验已于2025年8月宣布达到主要研究终点。从概念诞生到首款药物上市，PROTAC用了25年走完从实验室到临床的漫长旅程。Veppanu的获批不仅验证了这一技术路径的可行性，也为全球制药界打开了全新的想象空间。尽管首款药物的商业化之路仍在探索中，但蛋白降解领域的竞争才刚刚开始。无论是率先实现突破的Arvinas与辉瑞，还是紧随其后的国际巨头与中国创新力量，都在加速向前奔跑。可以预见，随着更多靶点的拓展、临床数据的读出以及技术平台的迭代，PROTAC有望成为继小分子药物、单抗之后的新一代疗法支柱，为那些曾经“不可成药”的靶点带来转机，也为患者点亮更多希望。1.Arvinas Announces FDA Approval of VEPPANU (vepdegestrant) for the Treatment of ESR1m, ER+/HER2- Advanced Breast Cancer
2.FiercePharma，FDA hands Pfizer, Arvinas’ Veppanu early approval for breast cancer subtype
3.DrugSpace，从不可能到可能：PROTAC的二十五年长征与新药研发范式的黎明
4.小药说药，PROTAC：20年磨一剑，破解癌症"不可成药"靶点！
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6.医健新知，首批！全球蛋白降解药物时代到来，国内谁能拔头筹？
《大国新药》专题栏目由同写意出品，聚焦中国新药崛起的核心逻辑，研讨创新药全球化战略，致力于构建可持续发展的中国创新药生态。栏目记录全球化浪潮中的中国故事，见证从跟跑到领跑的关键突破，解读国家战略，追踪前瞻技术，在标杆事件与案例复盘中，彰显中国医药的大国担当。
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