《自然》：首次绘制出分辨率为2微米的健康人肝脏基因图谱

如果科学家能够缩小到微观尺寸，像1966年科幻经典电影《神奇旅程》中的潜艇船员那样，在人体内展开一段奇妙的旅程，那么他们首先会到达的地点之一无疑是肝脏。我们体内最大的器官——肝脏，其独特的结构由许多被称为肝小叶的六边形功能单元组成，每个肝小叶同时执行着超过500种功能。20世纪70年代和80年代的研究表明，肝细胞会根据其在各个亚单元中的位置来分配这些繁多的任务；然而，当时的技术只能提供这种分工的模糊图像。

发表在《自然》杂志上的一项新研究中，魏茨曼科学研究所的科学家与谢巴医学中心和梅奥诊所的同事合作，首次绘制出分辨率为2微米的健康人肝脏基因图谱。研究结果表明，人类肝脏的基因分工与其他哺乳动物不同，且比之前认为的更为广泛，这有助于解释为什么肝脏的某些区域特别容易患脂肪肝。

近年来，技术进步使得人们能够识别每个细胞中哪些基因处于活跃状态，并绘制出细胞在组织内的精确空间位置。然而，由于难以从健康捐献者身上获取组织样本，人类肝脏功能分化的完整图谱仍然难以绘制。魏茨曼科学研究所Shalev Itzkovitz教授团队的研究人员意识到，利他主义的活体肝脏捐献或许能够解决这一难题。由于肝脏具有卓越的再生能力，健康个体可以将相当一部分肝脏捐献给有需要的患者。在谢巴医疗中心普通外科和移植科的伊多·纳赫马尼教授和尼夫·彭科维奇教授，以及明尼苏达州梅奥诊所的蒂穆钦·塔纳博士的帮助下，研究人员从健康捐献者身上获得了8份肝脏样本，并构建了人类肝脏的基因表达图谱。

“我们发现肝细胞中不同区域的数千个基因以不同水平活跃，这表明肝脏的内部结构比之前认为的要精确和复杂得多，”Itzkovitz说道。“几十年来，人们一直将肝脏粗略地划分为三个功能区，而这份图谱揭示了八个功能各异的区域。这种精确的图谱绘制使得世界各地的实验室都能深入研究肝脏，探究不同区域易患不同疾病的原因。例如，代谢性疾病往往起源于肝小叶的中心，而病毒感染和自身免疫性炎症则主要出现在肝小叶的边缘。同样，肝癌和其他癌症的转移也有其偏好的发生部位。理解这些模式的关键在于我们收集到的详细基因数据。”

为了与其他物种进行比较，伊茨科维茨的实验室还绘制了小鼠以及体型较大的哺乳动物（如猪和牛）的健康肝脏图谱，这些动物的代谢率和肝小叶大小与人类相似。在所有哺乳动物中，血液都从肝小叶的外周流向中心，沿途为细胞输送氧气和营养物质。因此，肝小叶外周的资源丰富，而中心则相对匮乏。在除人类以外的所有研究哺乳动物中，肝小叶中心资源匮乏导致细胞活性相对较低。然而，在人类中，肝小叶的核心区域被发现执行着多种功能，包括利用过剩能量合成脂肪、在禁食期间利用非碳水化合物来源产生葡萄糖、过滤毒素以及分泌胆汁以帮助消化。

人类肝脏与其他哺乳动物肝脏的另一个显著区别在于葡萄糖的储存。肝脏就像人体的“燃料库”，在进餐时高效吸收糖分，并在两餐之间以可控的方式释放。研究发现，与小鼠不同，人类肝脏的葡萄糖吸收主要发生在肝小叶的中心，而不是外周。

“这种分工既是福也是祸，它使肝脏能够高效地储存碳水化合物：肝小叶中心的细胞直接从血液中吸收并储存葡萄糖，而外周的细胞则将乳酸转化为葡萄糖，进一步增加禁食期间的能量储备。然而，这种高效的系统并非为现代高脂肪、高碳水化合物的饮食而设计，这或许可以解释为什么我们容易在肝脏中积累过多脂肪并发展为肝纤维化。”Itzkovitz解释道。“

为了应对细胞损耗并预防疾病，人类肝小叶中心似乎进化出了一种独特的更新机制。“我们发现，与其他哺乳动物不同，人类体内一种特殊的免疫细胞更倾向于驻留在肝小叶的核心区域，而不是守卫其外周——血液进入组织的入口，”领导这项研究的伊茨科维茨实验室的奥兰·雅库博夫斯基博士说道，他同时也是谢巴医疗中心的一名外科住院医师。“库普弗细胞是一种特殊的清道夫细胞，它们不仅能够抵御感染，还能吞噬、分解和回收衰老细胞的残骸。我们推测，在人类体内，它们‘迁移’到肝小叶中心是为了应对那里日益严重的细胞损耗。”

在研究的最后部分，科学家们展示了如何利用他们的新图谱追踪疾病发展。他们重点研究了与代谢功能障碍相关的脂肪肝——这是一种常见疾病，与肥胖和糖尿病密切相关，脂肪会在肝脏中积聚，并可能导致炎症和纤维化。通过比较健康的肝细胞和开始积聚脂肪的肝细胞，研究人员发现了一种保护性反应：开始“增重”的细胞会关闭参与脂肪生成和吸收的基因，同时激活与脂肪分解相关的基因。然而，人类肝脏存在一个限制，会降低这一过程的效率：脂肪积聚还会导致线粒体（负责分解脂肪的细胞器）某些成分的生成减少。

“基于对肝脏的精确定位，或许可以开发出针对特定基因的治疗方法，这些基因会导致特定区域对某些疾病特别易感，”Itzkovitz说道。“此外，利用健康供体样本构建单细胞分辨率基因图谱的方法，还可以应用于其他尚未在人体中精确定位的器官。这可能会从根本上改变我们对人体结构和功能的理解。”