乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其中ER+/HER2-亚型占据约70%的比例。内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是该类晚期乳腺癌的一线标准疗法，然而约40%至50%的患者在治疗过程中会出现ESR1基因突变，导致内分泌耐药和疾病快速进展。

这类患者在一线治疗失败后，临床可选的后线方案极为有限。传统的内分泌治疗药物氟维司群虽作为选择性雌激素受体降解剂（SERD）应用于临床，但存在给药不便（肌肉注射）及耐药局限等问题，临床上存在巨大的未满足医疗需求。

Vepdegestrant正是在此背景下研发的一款每日一次口服PROTAC药物，旨在通过全新的蛋白降解机制突破内分泌耐药。

PROTAC技术代表着小分子药物研发的一次范式革命。传统小分子抑制剂采用“占位驱动”模式，通过与靶蛋白活性位点结合阻断其功能，但这往往无法完全消除蛋白的支架功能，且容易因靶蛋白突变而产生耐药。

PROTAC则采用“事件驱动”模式——它是一种异双功能分子，由三个部分组成：靶点蛋白结合配体、E3泛素连接酶招募配体以及连接两者的连接体。该分子进入细胞后，通过“劫持”细胞内的泛素-蛋白酶体系统，将目标蛋白拉近至E3连接酶附近，使其被泛素化标记并最终被蛋白酶体降解。

至关重要的是，PROTAC分子在完成一次降解任务后会被释放并重复利用，具有催化降解效应。Vepdegestrant正是利用这一革命性机理，可同时降解野生型和突变型雌激素受体蛋白，从而有效克服ESR1突变引发的内分泌耐药。

FDA的全面批准是基于一项全球性、随机、开放标签、活性对照的III期VERITAC-2临床试验（NCT05654623）的积极结果。

该研究纳入了624例既往接受过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后疾病进展的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，其中270例为ESR1突变阳性患者。在该关键ESR1突变人群中，Vepdegestrant组的中位无进展生存期（PFS）达到5.0个月，而活性对照组氟维司群组仅为2.1个月，风险比（HR）为0.57，意味着疾病进展或死亡风险降低了43%。两组的总缓解率（ORR）分别为19%和4%。总生存期（OS）数据在分析时尚未成熟（16%死亡率），但已显现积极的获益趋势。

安全性方面，Vepdegestrant总体耐受性良好，不良事件多为1至2级（包括白细胞减少、肝酶升高、疲乏等未出现新的重大安全信号），因不良事件导致的停药率仅为2.9%。值得注意的是，伴随此次药物获批，FDA还同步批准了Guardant360 CDx作为伴随诊断工具，用于检测ESR1突变以精准筛选获益人群。

PROTAC赛道的竞争格局在过去五年间发生了翻天覆地的变化。全球范围内已有约390个PROTAC管线，数量庞大，Arvinas凭借深厚的平台技术积累占据了领头羊地位。

在Vepdegestrant身后，BMS的BMS-986365与百济神州的BGB-16673目前也已进入III期临床，是除Vepdegestrant外进展最快的PROTAC管线。同时，Nurix Therapeutics与赛诺菲合作的NX-5948（BTK降解剂）在B细胞恶性肿瘤中展现出良好的临床前景。

在这场全球竞赛中，中美两国成为核心主导力量，中国贡献了全球PROTAC相关专利的37%份额，百济神州、海创药业、开拓药业等本土企业正通过差异化的靶点选择（如AR、BTK、STAT3等）和创新分子设计，加紧研发步伐。此次Vepdegestrant的获批不仅验证了PROTAC技术的成药性，也为后续高价值的同赛道项目开辟了审评审批的先河。