遗传耳聋可治！首个听力恢复疗法获批上市

4月23日，


再生元




宣布





Otarmeni（lunsotogene parvec-cwha，DB-OTO）获得FDA加速批准上市，用于治疗





存在重度至





极重度





以及重度感音神经性听力损失




（任何频率>90分贝听力水平）




的




儿童和成人患者


。





这些患者的听力损失与


耳畸蛋白




（otoferlin，OTOF，






在内毛细胞的囊泡释放和信号转导方面起到重要作用





）编码




基因出现双等位基因变异相关，外毛细胞功能尚有，且同侧耳无人工耳蜗植入。





术前影像显示无法进入内耳的患者，包括乳突异常气动或中耳和内耳有临床显著解剖变异的患者，不建议使用


Otarmeni




。

该药物






是首个可用于治疗





OTOF





相关听力损失的





体内





基因疗法，





是FDA




专员





国家优先审查代金券（CNPV）试点计划批准的首个





基因疗法，也是该计划批准的第二个新分子实体。并且，再生元将在美国向患者




免费提供治疗。

DB-OTO是再生元开发的一款




基于腺病毒载体（AAV）的




基因疗法，旨在通过





递送





OTOF





基因的正常工作拷贝





至耳蜗




（类似于人工耳蜗植入的程序）




，选择性增强携带OTOF编码




基因突变患者




的功能性




OTOF




表达水平，使耳朵能够将声音传递到大脑，从而实现听觉的





持续




恢复。






在该基因疗法中，新引入的






OTOF





基因受专有的细胞特异





性Myo15





启动子控制，旨在限制正常表达





OTOF





的毛细胞的生成。

此次批准是基于I/II期CHORD研究的数据。该研究分为两部分：①初始剂量递增队列（A部分），受试者在一侧耳朵接受一次




DB-OTO




耳蜗内输注；




②




扩展队列（B部分），受试者在




双侧耳朵接受一次




A部分选定剂量的




DB-OTO




耳蜗内输注。

听力改善效果由




纯音听力检查（PTA）




和听性脑干反应（ABR）评估。PTA是测量听力敏感度的黄金标准




，通过测试患者对不同强度




（以分贝计）




声音（如头部转向声音传来的方向）做出的行为反应来进行评估。ABR通过测量大脑对不同强度




（以分贝计）




声音产生的




脑干电反应，




从客观角度评估听觉功能




。基线时，所有受试者在最大声音分贝下均存在





极重度





听力损失（行为PTA），且无电生理反应（ABR）。

结果




显示：

• 
  

  
  
  
  
  治疗第24周，
  
  
  
  
  80%
  
  
  
  
  （16/20）受试者
  
  
  
  
  （10个月-16岁）经PTA评估达到
  
  
  
  
  听力改善标准（
  
  
  
  
  ≤70
  
  
  
  
  分贝听力水平），
  
  
  
  
  另有1例受试者在第48周时达到该标准
  
  
  。达到该标准意味着患者具备自然听力，通常不需要
  
  
  
  
  植入
  
  
  
  
  人工耳蜗。
  
  
  
  

  
  

• 
  

  
  
  
  
  治疗第24周，
  
  
  70%（14/20）患者在ABR评估中达到≤90分贝阈值
  
  
  。
  
  
  
  

  
  

• 
  

  
  
  
  
  在第48周前接受随访的受试者中，所有先前已实现应答的受试者仍然保持应答，42%（5/12）的受试者恢复了包括耳语的正常听力
  
  
  
  
  （≤25分贝
  
  
  
  
  
  听力水平
  
  
  
  
  
  ）。
  
  
  
  

  
  

• 
  

  
  
  
  
  
  最常见的治疗相关不良反应（≥5%）包括中耳炎、呕吐、恶心、头晕、操作性疼痛、
  
  
  步态障碍
  
  
  
  
  和眼震。
  
  
  
  
  

  
  

OTOF





相关听力损失是一种极为罕见的疾病，在美国每年影响约50名新生儿






。







尽管耳朵内的所有结构都完整，但





OTOF





基因变异会导致功能性





OTOF





缺失，而这对内耳感觉细胞与听神经之间的沟通至关重要。在此之前，遗传性





OTOF





相关听力损失被认为是永久性耳聋，患者需要终身使用设备辅助改善听力，但这些设备并不能恢复完整的声音频谱。