Nat Commun：中国药科大学齐炼文/刘群团队-α-常春藤皂苷和齐墩果酸通过稳定NEU1和增强与SAM68互作改善糖尿病高血压

发布时间：2026-05-09来源：汇聚南药

齐炼文教授

胰岛素和胰高血糖素在维持全身葡萄糖稳态中发挥着关键作用。由胰高血糖素驱动的肝脏糖异生失调是糖尿病高血糖的一个关键促成因素，然而抑制这一通路的分子机制仍未被完全理解。

神经氨酸酶是丰富的溶酶体/质膜酶，哺乳动物神经氨酸酶包括四个成员（NEU1–NEU4），参与葡萄糖和脂质代谢的调控，其中NEU1对代谢稳态至关重要。作者前期的研究表明，NEU1与转录因子GATA4结合，从而驱动心脏肥大。

然而，NEU1在肝脏糖异生中的作用，特别是其在胰高血糖素反应中的非酶活性作用，仍然很大程度未被探索。

2026年5月6日，中国药科大学齐炼文/刘群团队、南京中医药大学潘安团队在Nature communications（IF=15.7）发表题为“A non-enzymatic function of neuraminidase 1 restrains hepatic glucagon response in mice”的文章，揭示了神经氨酸酶1（NEU1）通过一种非酶功能抑制小鼠肝脏中胰高血糖素驱动的糖异生：NEU1与SAM68相互作用，激活GCN5转录，进而增强PGC-1α的乙酰化以抑制糖异生。研究还发现，天然产物α-常春藤皂苷和齐墩果酸可通过稳定NEU1并促进其与SAM68结合，协同抑制肝脏胰高血糖素反应，为糖尿病治疗提供了新靶点。

一、主要内容

本研究发现神经氨酸酶 1（NEU1）是糖尿病中肝脏胰高血糖素驱动的糖异生的抑制因子。研究发现，胰高血糖素刺激会下调肝脏 NEU1 的表达，并且这种表达水平与糖尿病患者的空腹血糖水平呈负相关。在功能上，肝脏特异性过表达 NEU1 能够拮抗经胰高血糖素刺激的小鼠以及高脂饮食（HFD）喂养小鼠的肝脏糖异生，而敲除 NEU1 则会增强胰高血糖素反应。此外，NEU1 以一种非酶的方式抑制肝脏糖异生。机制上，NEU1 与 SAM68 相互作用以激活 GCN5 启动子，从而导致 PGC-1α 乙酰化增加。在高脂饮食喂养的小鼠中，敲低 GCN5 可消除 NEU1 过表达对糖异生的抑制作用。通过一种靶向 NEU1 的筛选策略，作者鉴定出 α-常春藤皂苷和齐墩果酸能够通过稳定 NEU1 和增强与 SAM68 的结合，作为胰高血糖素肝脏反应的协同抑制剂。本研究揭示了 NEU1 在肝脏胰高血糖素反应中的抑制作用，并为靶向 NEU1 治疗糖尿病提供了潜在的新途径。

NEU1在抑制肝脏糖异生中作用的示意图

二、主要结果

1、胰高血糖素损伤肝脏中NEU1的蛋白表达

在胰高血糖素刺激的小鼠及原代肝细胞中，NEU1蛋白水平显著下降，而其他神经氨酸酶亚型（NEU2、NEU3、NEU4）及Neu家族基因的mRNA水平均未改变。高脂饮食喂养的肥胖小鼠、ob/ob及db/db糖尿病小鼠肝脏中NEU1表达也降低，且NEU1蛋白水平与血清胰高血糖素及糖尿病患者空腹血糖呈负相关。机制上，胰高血糖素通过溶酶体降解途径降低NEU1蛋白水平。

图1胰高血糖素损害肝脏中的 NEU1 蛋白表达

2、NEU1敲除增强小鼠的肝脏糖异生

肝细胞特异性敲除Neu1的小鼠空腹血糖升高，胰高血糖素耐量试验中高血糖反应增强，糖异生关键基因Pck1和G6pc表达上调。在雌性Neu1敲除小鼠及高脂饮食喂养的敲除小鼠中均观察到类似结果，且敲除不影响体重、摄食量及肝脏脂肪积累。

图2 Neu1 基因敲除增强 Neu1 HepKO 小鼠的肝脏胰高血糖素反应

图3 Neu1 敲除增强 HFD 喂养小鼠的肝脏胰高血糖素反应

3、NEU1过表达抑制肝脏胰高血糖素反应

通过AAV8介导的肝脏特异性Neu1过表达可降低空腹血糖、改善胰高血糖素耐量、抑制糖异生基因表达。在高脂饮食喂养小鼠及db/db糖尿病小鼠中，NEU1过表达同样逆转高血糖反应并抑制糖异生。

图4 Neu1 过表达抑制小鼠的肝脏胰高血糖素反应

4、NEU1以非酶功能抑制肝脏胰高血糖素反应

NEU1通过其酶活性依赖方式去唾液酸化胰岛素受体以调节胰岛素敏感性，但在糖异生调控中，即使突变NEU1的酶活性关键位点（失去去唾液酸化功能），NEU1仍能抑制糖异生基因表达和肝葡萄糖生成。体内实验进一步证实NEU1对糖异生的抑制作用不依赖其酶活性和胰岛素敏感性改变。

图5 NEU1 抑制肝脏糖异生不依赖于其酶活性

5、NEU1通过激活GCN5增加PGC-1α的乙酰化

NEU1过表达不影响Pgc1a mRNA水平，也不改变PGC-1α蛋白总量，但显著增强PGC-1α的乙酰化修饰并促进其与GCN5的结合。NEU1上调Gcn5 mRNA表达，敲低GCN5可逆转NEU1对糖异生的抑制作用。体内敲低GCN5同样消除了NEU1过表达对空腹血糖及糖耐量的改善效果。

图6 NEU1 通过激活 GCN5 增加 PGC1-α 的乙酰化

6、NEU1与SAM68相互作用激活Gcn5启动子

质谱分析及多种蛋白互作技术（PLA、HIS-SIM、BiFC、SPR、免疫共沉淀）证实NEU1与SAM68直接结合。NEU1的N端区域（1-111位氨基酸）及SAM68的100-260、197-327位氨基酸区段是关键结合域。突变NEU1上预测的关键结合位点（E89A、N132A等）可阻断二者结合并消除NEU1对糖异生的抑制作用。NEU1通过将SAM68滞留于细胞质，抑制其核转位，进而解除SAM68对Gcn5启动子的转录激活作用。

图7 NEU1 与 SAM68 相互作用以激活 Gcn5 启动子

7、草本化合物组合协同抑制肝脏胰高血糖素反应

通过对109种天然产物进行两步筛选，发现α-常春藤皂苷最有效稳定NEU1蛋白，齐墩果酸最能增强NEU1-SAM68结合。二者联合使用在体外协同抑制糖异生基因表达，且该作用依赖NEU1。在野生型小鼠中联合给药可有效抑制胰高血糖素诱导的糖异生，但在Neu1敲除小鼠中该作用消失。

图8 α-常春藤皂苷和齐墩果酸以 NEU1 依赖性方式抑制肝脏胰高血糖素反应

三、总结

在本工作中，作者全面研究了 NEU1 在肝脏胰高血糖素反应中的功能。结果发现，NEU1 是糖尿病中过度肝糖生成的关键抑制因子。在机制上，NEU1 通过与 SAM68 相互作用激活 GCN5 转录，以非酶方式发挥作用。这导致 PGC-1α 乙酰化水平升高，从而抑制肝脏胰高血糖素反应。此外，作者采用了一种靶向筛选策略，发现 α-常春藤皂苷与齐墩果酸的组合通过稳定 NEU1 并增强其与 SAM68 的相互作用，协同抑制肝脏糖异生。这些发现阐明了 NEU1 作为糖尿病治疗靶点的潜力。