演讲回顾 |解密首个20KL单抗规模化生产：12g/L、80%收率、220mg/mL高浓度，夏尔巴这样实现

李杨博士开篇强调：20KL放大生产的底气，源于夏尔巴多年沉淀的商业化生产 “家底”。

夏尔巴生物拥有苏州、杭州两大基地，总规划产能将达232KL：

苏州基地：国内商业化生产批次最多、成功率近99.8%的抗体生产基地之一，累计生产超2000批；布局抗体中试、商业化及ADC中试工厂，总产能达60KL。聚焦早期项目快速交付和3KL规模生产，已助力60多个临床及商业化产品成功落地，从工艺转移至至BLA申报最快仅需24个月，累计服务超40家客户。

杭州基地：配备国内首套4*20KL不锈钢生物反应器的大规模抗体生产车间和ADC商业化生产车间，打造智能化工厂，奠定大规模成本优势。

正是这样的平台积淀，让团队有底气接受这次20KL放大的挑战。

项目目标：将生产成本降至每克低于40美元，使用20KL生物反应器进行规模化生产，并对比超20批3KL批次的合规性与质量可比性。

质量可比性标准：在3KL批次中，表达量稳定在11-12g/L，高浓度配方150mg/mL，收率大于80%，主峰、酸性组分与碱性组分的分布稳定。20KL批次的要求完全达标：表达量大于12g/L，高浓度进一步提升至220mg/mL以满足给药针数从Q4W三针缩减至一针的临床需求，收率大于80%，各关键质量属性符合可比性标准。

“数字看起来简单，但每一项目标的背后，都是细胞株、培养基、过程控制和纯化工艺及制剂处方的极限拉通。”李博士说道。

李博士特别强调：20KL的成功放大，不是靠运气，而是靠一套系统化的技术平台。他在演讲中逐一拆解了六个关键能力：

第一，细胞系开发：从DNA到优质克隆仅需不到3个月。 通过AI辅助密码子优化、信号肽文库和定点整合技术，结合高性能CHO细胞系，平均表达量超过10g/L。第一代转座子介导的半定点整合技术可快速获得稳定克隆，公司还在开发下一代定点整合技术拥有更强的可靠性和表达的均一性。此外，多样化信号肽文库（解决信号肽错切问题）、高效启动子文库（提升难表达蛋白滴度，支持多抗组装）以及GMP合规的细胞库检测流程，可助力获得高产、高质量及合规的单克隆细胞株。

第二，自研培养基：每3KL批次节省超过10万美元。 公司建立了流加补料与灌流培养基的自研体系，具备成本和供应链双重优势，成本降低约40%。已有3款商业化产品使用自研培养基，投入累计超过1000批生产。AI辅助开发流程涵盖数据生成、机器学习与代谢流分析，可实现表达量、纯度提升及成本降低。

第三，拉曼PAT平台：实时监测加自动反馈控制。 从基于2批项目A数据的Model-V1.0，迭代到融合项目A与项目B数据的Model-V2.0，实现每15分钟在线监测。优化后的模型使离线数据与实时信号高度匹配，并通过拉曼实现葡萄糖自动补料（维持在1.5-2.5g/L），显著降低乳酸积累，在项目C和D中实现超过10%的表达量提升。

第四，下游工艺：膜层析技术，支持成本降低。 相比传统柱层析，膜层析生产效率提升约10%，成本降低10-20%，产品质量一致。在200L级别的IND批次中，可节省超过11万美元。

第五，高浓度配方：大于220mg/mL，支持皮下注射。 公司拥有大体积透明质酸酶辅助皮下注射、高浓度液体配方、以及超高浓度（最高可实现500mg/mL颗粒制剂）方案支持高浓度大剂量皮下给药。高浓度液体制剂拥有含30多种配方的筛选文库，本项目在高浓度开发过程中以优化的处方将注射难度降低2.9倍，粘度降低2.3倍，UFDF浓度提升1.7倍。已积累超过5个临床前、7个临床和2个商业化产品的高浓度开发经验，覆盖单抗、双抗、VHH、ScFv等多种蛋白。

第六，预灌封注射器和自动注射器开发：支持浓度大于220 mg/mL的自动注射器开发，临床阶段可从西林瓶转换为预灌封注射器，开发周期为2-3年。开发路线覆盖处方开发、注射器选型、工艺开发以及自动注射器开发，全程管控硅油、真空、填充速度、玻璃脱片等风险点，支持上市后从3支自动注射器变更为1支的申报路径。

“这六个能力不是单独存在的，它们共同构成了我们从3KL走向20KL的阶梯。”李博士这样总结。

关键挑战与应对方案：在从3KL向20KL的跨越中，团队直面了多项工程与工艺挑战。蛋白A层析柱的柱高从15.5厘米增至24.5厘米，保留时间需从9.5分钟优化至12分钟以应对高柱压的风险；单批次20KL生产需要消耗16吨缓冲液粉末，必须引入自动化物料处理系统；缓冲液用量高达200KL，通过小试模拟和在线监测攻克了在线稀释buffer电导及pH波动的难题；反应器设计上保持相近的径高比，通过调节底通和搅拌速率保障pCO2在整个培养过程中稳定可控同时满足氧气传递的需求。

项目开发节奏：公司建立了清晰的标准化路径。早期项目以速度为优先，可在9个月内完成从DNA序列到IND递交的全部工作，涵盖细胞株开发、工艺与分析方法开发、临床前研究及GMP生产；晚期项目则以质量为核心，用24个月完成工艺表征、方法验证、PPQ批次、12个月稳定性研究，最终递交BLA上市。

四大核心成果：本次20KL案例最终验证了：第一，二代工艺相比一代实现了表达量3倍的提升；第二，产品质量在2L、3KL与20KL全尺度下高度可比，SEC纯度、电荷分布、糖型图谱均保持一致；第三，成功将生产成本控制在低于40美元每克的预设目标内，并充分证明了大规模生物制造的稳健性与可扩展性；第四，将浓度提升至220 mg/mL可支持每4周临床给药由三针缩减至一针。

“从3KL到20KL，不是简单乘以6.67，而是每一步都要重新验证工艺边界。” —— 李博士

扬州生物医药创业创新发展大会为行业搭建了一个深度交流的宝贵平台。未来，夏尔巴生物将继续深耕大规模生物制造技术，持续优化从细胞株到20KL产线的全流程能力，朝着更高表达量、更低成本、更优质量的目标迈进。我们相信，随着工艺平台与智能化生产技术的不断迭代，生物药将惠及更广泛的患者群体。期待与更多行业伙伴携手，共同推动中国生物医药走向全球。

夏尔巴生物专注于提供抗体、融合蛋白、ADC（抗体偶联药物）等药物的研发和商业化生产，致力于“帮助优质客户开发出全球老百姓用得起的高质量生物药”。公司已组建了一支具有丰富经验的国际化人才团队，并助力完成了100多个项目的申报注册以及18个产品的国内外上市。

目前，夏尔巴生物在苏州已有60,000L的总产能，杭州已有172,000L总产能，生产线的建设标准同时符合NMPA、FDA和EMA等GMP要求。夏尔巴生物致力于为优质客户提供优质的技术服务，可提供行业领先的一站式解决方案，协助客户加速将创新成果实现商业化，惠及更多患者。

“利他以恒，匠心致远”，以分享、帮助、成就、共赢的理念，帮助优质客户开发出全球老百姓用得起的高质量生物药，是夏尔巴生物的理想和目标。