《细胞》子刊：白血病干细胞用生酮护体！中山大学团队首次发现，白血病干细胞会自主启动生酮反应，用酮体对抗铁死亡丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的急性白血病类型，复发率高、预后差，5年生存率长期徘徊在30%左右。

这一困境与白血病干细胞（LSCs）相关。LSCs是白血病的“种子”，对常规化疗高度耐受，在治疗结束后会重燃病灶。

因此，如何精准消灭LSCs而不伤及正常造血干细胞，是白血病研究领域的核心难题。

今天，由中山大学孙逸仙纪念医院蒋琳加领衔的研究团队，在《细胞·干细胞》上发表一篇重要研究论文，发现了LSCs逃避死亡的全新机制。

简单来说，他们发现LSCs会通过自主产生酮体，抵抗铁死亡，从而维持自身的干性与白血病的持续进展。要知道，在这个研究出现之前，酮体被认为主要是由肝细胞合成的，并且通常被视为一种源自肝脏的代谢产物。

显然，这一发现不仅填补了非肝脏细胞中酮体代谢研究的空白，也为白血病治疗提供了全新的靶点思路。

中山大学的韩雪、王可心和马微微是论文的共同第一作者。

这个研究的出发点来自一个意外发现。

研究人员在对比正常骨髓细胞和AML细胞的代谢组学时，发现后者的酮体分子β-羟基丁酸（BHB）水平显著升高；AML患者血浆中的BHB水平显著高于正常人，而且AML小鼠模型的BHB浓度甚至与生酮饮食诱导的水平相当。

更关键的是，这种BHB升高并非来自外部供给，即使在体外培养AML细胞仍能维持BHB水平，说明这是一种内在的代谢能力。通过示踪实验，研究人员发现，AML细胞通过脂肪酸氧化（FAO）驱动产酮过程，其中LSCs群体（即白血病起始细胞）的FAO活性和BHB水平，均远高于普通白血病细胞和正常造血干细胞。

鉴于产酮的关键酶是酮体合成限速酶HMGCS2，研究团队发现，HMGCS2在LSCs中的表达量显著高于正常造血干细胞。在多种AML小鼠模型中，敲除Hmgcs2均导致白血病细胞急剧减少、LSCs数量显著下降、小鼠存活时间延长。

更重要的是，Hmgcs2缺失的LSCs表现出活性氧积累、干性丧失和大量细胞死亡，而正常造血干细胞在同样的基因敲除条件下却几乎不受影响，无论是细胞数量、分化能力，还是长期重建造血的能力均未受显著影响。

在白血病患者来源的异种移植（PDX）模型中，敲低HMGCS2同样显著减少了白血病细胞，并延长了受体小鼠的存活时间，进一步验证了该机制的临床价值。

那么，BHB究竟如何保护LSCs呢？

答案藏在铁死亡这种细胞死亡模式中。

铁死亡由细胞膜磷脂的过度氧化引发，是一种有别于凋亡和坏死的独特死亡机制。

研究团队发现，敲除Hmgcs2后，LSCs中含多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFA-PLs）大量积累，脂质过氧化显著升高，线粒体呈现典型的铁死亡形态特征。

而用铁死亡抑制剂处理，则能逆转Hmgcs2敲除导致的白血病抑制效果，证明铁死亡是BHB缺失后LSCs死亡的直接原因。反之，给予外源性BHB补充，则能减少PUFA-PLs的积累，降低脂质过氧化，拯救因HMGCS2缺失而陷入铁死亡危机的LSCs。

至于BHB发挥作用的机制，研究人员也做了深入的探索。

原来BHB不仅是燃料分子，还能通过修饰组蛋白上的赖氨酸残基（β-羟基丁酰化修饰），改变染色质的开放状态，进而在表观遗传层面抑制脂肪酸去饱和酶2（FADS2）的表达；而FADS2的过度激活，使Hmgcs2缺失的LSCs富集铁死亡底物；敲低FADS2，就能拯救Hmgcs2缺失导致的磷脂重塑失控和铁死亡，并恢复白血病进展。

总的来说，这个研究刷新了“酮体代谢属于肝脏”的传统认知，首次证明非肝脏细胞也能自主产酮，而且白血病干细胞还能利用这一代谢程序对抗铁死亡。从临床角度看，HMGCS2的高表达具有良好的选择性，意味着靶向HMGCS2-BHB-FADS2轴，解除LSCs对铁死亡的抵抗，有望成为一种精准打击白血病干细胞的新策略。

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参考文献：

[1].Han et al., A ketogenesis-ferroptosis axis maintains leukemic stem cell survival and leukemia progression, Cell Stem Cell (2026),

本文作者丨BioTalker