《自然·代谢》：二甲双胍降糖机制再出新解！科学家发现，二甲双胍的主要降糖靶点是肠道上皮而非肝脏丨科学大发现

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神了，2026年了，我们竟然还能发现二甲双胍的新机制。

关于二甲双胍的降糖机制，此前观点认为普遍源自肝脏，二甲双胍可抑制肝脏糖异生。但近年来，这一观点也备受挑战，因为肝脏中二甲双胍的浓度并不高，而肠道中的浓度却反而可能会高出肝脏10到100倍。

难道，二甲双胍的作用机制其实和肠道有关系？

近期，《自然·代谢》杂志发表了来自美国西北大学科研团队的论文，研究者们发现，二甲双胍降糖核心作用靶点其实是肠道上皮，通过抑制肠道上皮细胞的线粒体复合体I，使肠道成为吸收过量葡萄糖的“沉降池”，降低餐后血糖、改善代谢。

二甲双胍的控糖机制究竟源自哪里？为了搞清楚这个问题，研究者首先分析了一组志愿者的血浆代谢组学，发现瓜氨酸是二甲双胍用药后下调最明显的代谢物。人体循环中的瓜氨酸几乎全部由小肠线粒体合成，因此研究者猜测，二甲双胍恐怕精准限制了肠道线粒体功能。

从体外研究数据来看，二甲双胍的确能够抑制线粒体复合体I，而且起效浓度与临床标准剂量下肠道能达到的生理水平是一致的。

研究者开发了一种特殊的小鼠模型Vil-Cre:NDI1，使其肠道上皮细胞表达源自酵母的酶NDI1，NDI1能够替代受损线粒体恢复电子传递链。

实验结果显示，Vil-Cre:NDI1小鼠在摄入二甲双胍后，肠道线粒体功能并不受影响，降糖效果也大幅减弱。这足以证明，二甲双胍的降糖功能实际上主要依赖对肠道线粒体功能的抑制。

通过PET成像，研究者发现，二甲双胍会显著促进普通小鼠肠道吸收放射性标记的葡萄糖，但在Vil-Cre:NDI1小鼠中，这种现象消失了。

分析背后机制可以发现，二甲双胍抑制了线粒体复合体I，迫使肠道上皮细胞从血液中大量摄取葡萄糖，通过糖酵解获取能量。葡萄糖被转化为乳酸和乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）释放回血液，Lac-Phe是调节食欲的关键代谢物。

与此同时，线粒体压力还会激活整合应激反应，导致GDF15水平升高，这是一种已知的饱腹感信号蛋白，有助于调节食欲和体重。

研究者指出，长期服用二甲双胍会影响运动带来的肌肉获益，这一不良反应可能与瓜氨酸水平下降有关。未来，补充瓜氨酸或许能够成为缓解副作用、甚至辅助二甲双胍抗衰的重要策略。

本研究重新定义了肠道在血糖调节中的核心地位，二甲双胍使肠道细胞成为过量血糖的“沉降池”以降低餐后血糖，而另一种双胍类药物苯乙双胍、以及中药提取物小檗碱（黄连素）也共用这一通路。这或会为降糖药物研发提供新的思路。

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参考资料：

[1]Sebo, Z.L., Chakrabarty, R.P., Grant, R.A. et al. Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control. Nat Metab (2026).

本文作者丨代丝雨