第一PROTAC药物

发布时间：2026-05-13来源：药事纵横

2026 年 5 月 1 日，FDA 正式批准 Arvinas 公司的Vepdegestrant（商品名 Veppanu，ARV-471）上市。这不是一次普通新药获批，而是靶向蛋白降解技术从实验室走向临床的里程碑。与传统 “占据抑制” 小分子不同，PROTAC 不靠持续结合阻断蛋白，而是直接触发蛋白降解，从机制上突破了传统药物的边界。

研究背景

现代药物化学长期遵循一条默会的规则：要让一个蛋白失活，就要找到一个能与它紧密结合的分子，堵住它的活性位点。这种“占据驱动”模式有效，但有结构性的边界。人体内约85%的蛋白缺乏足够深、足够特异的结合口袋，它们表面平坦或构象多变，让经典抑制剂无处锚定，因而被归入“不可成药”的范畴。另有一个困扰临床的现象是，即使某些靶点可以被有效抑制，肿瘤细胞也能通过代偿性过表达或靶点基因突变重新建立信号通路，让药物逐渐失去效力。乳腺癌内分泌治疗的困境就是典型案例：雌激素受体α驱动约七成乳腺癌的生长，芳香化酶抑制剂、他莫昔芬乃至氟维司群都针对这条通路，然而ESR1基因的获得性突变——尤其是配体结合域中的Y537S和D538G——能赋予受体不依赖配体的组成性激活能力，同时改变受体构象，降低甚至消解传统拮抗剂的亲和力。此时，药物还在，靶点已变，这就是占据模式的极限。

PROTAC的思维恰恰绕开了这个困局。它不要求长时间、高亲和力占据靶蛋白活性中心，只要短暂接触即可。因为它的目的不是抑制，而是销毁。一个PROTAC分子二元分工：一端是靶蛋白配体，另一端是E3泛素连接酶配体，中间以长度与刚性都经过精细化学设计的连接子串联。进入细胞后，它同时抓住目标蛋白与E3连接酶，把二者拉进一个“靶蛋白—PROTAC—E3”三元复合物。E3连接酶将泛素分子共价连接至靶蛋白的赖氨酸残基，多轮催化后形成多聚泛素链，而细胞内固有的26S蛋白酶体复合物能特异性地识别K48连接的多聚泛素链，将标记蛋白去折叠并水解为短肽。降解完成后，PROTAC分子保持完整，重新进入下一个催化循环。这一“事件驱动”的特质意味着药物无需维持持续占据，只要在靶蛋白上留下一次有效的“泛素化点击”，该蛋白就会从细胞中不可逆消失。对于ESR1突变乳腺癌，这意味着即使突变改变了受体构象，只要PROTAC分子还能借表位识别与之发生瞬态结合，降解仍能发生——这正是Vepdegestrant在分子设计层面的核心假设。

图1.在DNA、RNA或蛋白质水平上分别通过CRISPR、RNAi或PROTAC使癌基因或其他致病基因失活的多种策略示意图。（参考1）

图2. A) PROTAC设计中涉及的关键组分。蓝色部分为“锚点”，即E3连接酶结合配体。E3连接酶是一类负责将泛素转移至底物蛋白的多样化酶家族。红色部分为“弹头”，用于结合待降解的靶蛋白。这两个功能部分通过化学连接子相连。B) PROTAC介导蛋白降解关键步骤的示意图。“E3连接酶”指SCF E3泛素连接酶复合物（PDB ID: 1LDK），靶蛋白（POI）为人p53核心结构域（PDB ID: 1UOL），“26S蛋白酶体”为人26S蛋白酶体原子结构（PDB ID: 5GJR），“Ub”为Lys-63连接的四泛素链（PDB ID: 3HM3）。C)通过PubMed主题检索“PROTAC”的结果。数据表明PROTAC领域正快速增长。D) ARV-110和ARV-471的化学结构，这两种蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）目前正在开展临床研究。靶蛋白结合模块（红色）、E3连接酶结合模块（蓝色）和连接子（黑色）共同组成PROTAC。ARV-110和ARV-471分别靶向雄激素受体和雌激素受体，其E3结合配体均与CRBN E3连接酶相互作用。（参考2）

由分子到产品的进化

PROTAC的概念本身并不年轻。2001年，Craig Crews与Raymond Deshaies报道了第一个PROTAC分子Protac-1，靶向甲硫氨酸氨肽酶-2。但那是一个肽基分子，细胞穿透性差，酶解稳定性和口服生物利用度几乎为零，它更像一纸概念证明，而非药物前体。此后十四年间，研究者尝试用各种小分子模块替代肽段，逐步解决稳定性问题，可始终差临门一脚：直到2015年前后，多个课题组同时报告了全小分子、可在完整动物体内发挥药效的PROTAC，其中最关键的突破之一是沙利度胺衍生物被系统性确认为Cereblon这一E3连接酶的可靠配体——这意味着PROTAC的另一只“抓手”终于有了可成药的组装模块。

Arvinas公司正是在这个时间窗口选择了乳腺癌作为首发适应症。这不是随机的。乳腺癌的内分泌治疗有成熟的临床路径和明确的需求缺口，尤其晚期CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗失败后出现ESR1突变的那部分患者，几乎没有高效低毒的选择。选择雌激素受体α为靶点，同时意味着可以利用过去几十年积累的ER配体化学库来设计“战斗部”，将风险集中于PROTAC的桥接而非靶点本身。Vepdegestrant即为这一策略的产物：它的ER端配体来自优化的非甾体ER调节剂骨架，保证了对野生型和突变型ER的稳健结合；E3端招募Cereblon，源自泊马度胺/来那度胺化学空间的迭代；连接子部分经过对长度、环状约束、杂原子嵌入的系统扫描，以优化三元复合物的协同性而非仅靠亲和力。三元复合物形成时的蛋白-蛋白界面协同性是决定降解效率的核心参数，具体涉及ER与Cereblon之间因空间拉近而产生的新接触面，能稳定过渡态从而提高E3的泛素转移效率，这是我们评估PROTAC活性时不能只看二元结合力，而需用三元复合物热力学和动力学参数去衡量的原因。

图3.两种已进入临床试验的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）——ARV-110和ARV-471的结构与性质。（参考3）

FDA于2025年8月8日受理Vepdegestrant的NDA，PDUFA日期设定为2026年6月5日，实际批准于5月1日，提前近五周。提前批准在FDA审评实践中一般对应几种情境：疗效信号极强且安全性清晰，或满足重大未竟需求以至于任何延迟都可能损害患者利益。这一案例中，ESR1突变亚组的疗效明确、受益风险比有利，且伴随诊断已经可及，这些因素共同推动了加速审评。

总结

Vepdegestrant的获批不是孤立的成功。它的真正分量在于完成了一条技术路径的科学验证闭环。PROTAC长期面临三重核心怀疑：异双功能分子能否口服吸收并达到有效人体暴露？降解机制能否在人体肿瘤组织中忠实再现？催化型降解剂能否转化为统计学清晰且临床可感知的疗效？VERITAC-2和背后的整个开发数据链，用严格随机对照试验回答了这些问题。这为后续难以抑制的靶点——比如转录因子、支架蛋白以及异常折叠的神经退行性疾病相关蛋白——提供了可供参考的“可能性证明”。

但必须同时看到限度。其一，PFS绝对延长仍有2.9个月，肿瘤最终会以泛素-蛋白酶体通路组分改变、CRBN下调或替代激素信号激活等方式对PROTAC产生继发耐药，这些机制已在ARV-110的前列腺癌项目中部分观察到。其二，ESR1野生型人群未获益的事实提醒我们，PROTAC并非一律优于传统SERD，对野生型ER，氟维司群介导的降解程度足以达成临床控制，增加降解深度未必能线性转化为临床优势，背后可能是信号通路完全被压制所需的最低ER阈值不同。其三，化学空间方面，分子量约724 Da、刚性的三组分骨架会持续给优化口服PK、组织分布以及中枢神经系统渗透性带来限制，对PROTAC在癌症之外的拓展是一项需要解决的工程瓶颈。

图4. PROTAC发现时间线。靶向蛋白降解（TPD）的第一个时代始于2001年Sakamoto等人[9]发表的那篇关键性蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）论文，该研究首次证明了可利用化学工具有意将靶蛋白拖至泛素连接酶处，以诱导其降解这一概念。从那时至今，该领域呈指数级增长，已从基于肽段的工具性降解剂发展为多类全合成小分子，这些分子能够诱导连接酶与目标蛋白之间的邻近，从而导致目标蛋白降解。TPD的这一奠基时代以2019年首个经过理性设计的异双功能PROTAC降解剂ARV-110进入临床试验而达到顶峰，ARV-110通过将雄激素受体（AR）招募至Cullin–RING连接酶4–cereblon（CRL4–CRBN）连接酶复合物来靶向AR。当前的TPD时代可视为其初始转化阶段，在此阶段，多种旨在降解致病蛋白的分子正在进入临床，有望为患者带来有意义的获益。DCAF15，即DDB1和CUL4相关因子15；IMiD，免疫调节酰亚胺药物；MoA，作用机制；METAP2，甲硫氨酰氨肽酶2；PoC，概念验证；VHL，von Hippel–Lindau蛋白。（参考3）

更宏观上看，Vepdegestrant打开了蛋白降解疗法的闸门，竞争格局正在急剧变化。Arvinas针对雄激素受体的下一代PROTAC——ARV-766，已在去势抵抗性前列腺癌中进入后期临床研究（其前代分子ARV-110因疗效不足已终止开发）。C4 Therapeutics、Kymera、Nurix，以及中国本土的生物技术力量正在推进不同E3配体、不同靶点的快速跟进。从方法学角度看，“泛素-蛋白酶体”降解不会是最终答案，靶向溶酶体的LYTAC、自噬体的ATTEC，乃至信号依赖的条件性降解技术，正在同步生长，这意味着Vepdegestrant所开启的，不仅是一个新药的时代，而可能是一个“诱导降解”成为常规治疗模态的时代。一个花费了二十五年从概念走向药盒的技术，它的第一个上市产品，既是终点也是起点。对那些正在实验室里摸索某个不可成药靶点的研究者来说，这个时刻给予的或许不是答案，而是一个可以继续追问下去的许可。

参考文献

Degrading proteins in animals: “PROTAC”tion goes in vivo

PROTAC unleashed: Unveiling the synthetic approaches and potential therapeutic applications

PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue

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