百济神州，打造下一个“爆款”？

20世纪80年代，科学家在滤泡性淋巴瘤患者中发现了t(14;18)染色体易位，这一易位导致了BCL2基因的过度表达。与以往发现的促进细胞无限制增殖的致癌基因不同，BCL2的作用机制是“抗凋亡”，它就像是细胞内的一个强力阀门，死死堵住了细胞走向程序性死亡（凋亡）的通道。对于肿瘤细胞而言，过度表达BCL2意味着它们获得了在恶劣微环境和化疗药物攻击下的“免死金牌”。

自此，诱导肿瘤细胞恢复凋亡能力，成为了全球制药界追逐的圣杯之一。然而，这个圣杯却异常烫手。

BCL2是一个庞大的蛋白质家族，包括抗凋亡蛋白（如BCL2、BCL-xL、MCL-1）和促凋亡蛋白（如Bax、Bak、BH3-only蛋白）。早期的药物研发面临着巨大的脱靶毒性挑战。以艾伯维和罗氏联合开发的Navitoclax（ABT-263）为例，作为第一代泛BCL2抑制剂，它虽然能有效抑制BCL2，但同时也会抑制BCL-xL。由于BCL-xL是维持成熟血小板存活的关键蛋白，Navitoclax在临床试验中引发了严重的、剂量限制性的血小板减少症，最终未能广泛应用。

直到维奈克拉（Venetoclax，ABT-199）的问世，这一僵局才被打破。维奈克拉通过极高的结构特异性，实现了对BCL2的高度选择性抑制，其对BCL2的亲和力远高于对BCL-xL的亲和力，从而在诱导肿瘤细胞凋亡的同时，显著降低血小板毒性风险。维奈克拉的成功证明了靶向细胞凋亡通路的可行性，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓系白血病（AML）中建立了新的治疗基石。

然而，随着维奈克拉在临床上的广泛使用，其局限性也日益暴露。在长期接受维奈克拉治疗的CLL患者中，临床观察到了高比例的BCL2突变（如最经典的G101V突变）。这种突变改变了药物结合口袋的构象，导致维奈克拉的结合亲和力下降了数百倍，引发获得性耐药。

此外，维奈克拉在杀伤肿瘤细胞时过于“猛烈”，大量坏死的肿瘤细胞内容物释放入血，存在引发致命的肿瘤溶解综合征（TLS）的风险。

这些痛点，正是索托克拉等新一代BCL2抑制剂试图攻克的“靶心”。

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于B细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），具有“不可治愈、反复复发”的特点，尽管通过化疗、靶向治疗（如BTK抑制剂）、造血干细胞移植等手段可取得一定缓解，但复发率较高。研究显示，5年内复发率超过50%，部分患者在治疗后24个月内即出现复发。对于复发后再次治疗的患者，由于肿瘤细胞可能产生耐药性，治疗难度增加，难治性病例比例上升。

过去十年，靶向B细胞受体（BCR）信号通路的BTK抑制剂（如伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼）改变了MCL的治疗格局，成为复发/难治性MCL的首选基石药物。BTK抑制剂通过切断肿瘤细胞增殖的外部信号，取得了较高的客观缓解率（ORR）。

但是，抑制增殖并不等于诱导凋亡。长期使用BTK抑制剂后，肿瘤细胞会通过各种机制“另辟蹊径”。最常见的耐药机制是BTK结合位点发生C481S突变，导致不可逆抑制剂无法与之共价结合；此外，还有下游通路的旁路激活。多项真实世界研究表明，在BTK抑制剂治疗失败后，MCL患者的中位总生存期（OS）往往不足6至10个月。

索托克拉在此刻的获批，填补这一临床空白。其中，索托克拉的设计以增强BCL2抑制剂作用为目标，在分子效力和选择性方面进行了优化，且其药理学特性也有望改善用药的有效性、耐受性和便利性。

此次索托克拉获得加速批准是基于BGB-11417-201（NCT05471843）1/2期研究的有效性和安全性数据支持，其中，总体缓解率（ORR）为52%，完全缓解（CR）率为16%，中位至缓解时间（TTR）为1.9个月，中位缓解持续时间（DOR）为15.8个月。

目前，索托克拉在国内也已获批，用于治疗R/R MCL和既往接受过至少包含BTK抑制剂在内的一种系统治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。欧洲药品管理局（EMA）和其他药品监管机构目前也正在审核索托克拉治疗R/R MCL的1/2期研究数据。

FDA还授予索托克拉用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的快速通道认定，以及用于治疗WM、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征成人患者的孤儿药认定。

作为全球首个获批的BCL2抑制剂，维奈克拉已获批用于与阿扎胞苷联合用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗或年龄75岁及以上的新诊断成人急性髓系白血病（AML）；既往至少接受过一种治疗的伴17p缺失的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。2025年第一季度全球销售额达6.65亿美元。

除了老牌霸主艾伯维的维奈克拉在不断拓展适应症边界外，全球临床阶段的BCL2抑制剂已呈群雄逐鹿之势。

例如，亚盛医药的利沙托克拉片作为国内首个获批的BCL2抑制剂，用于既往经过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。目前正在全球开展多项III期临床试验，探索在AML、骨髓增生异常综合征（MDS）等适应症的应用。此外，诺诚健华、正大天晴等产品处于临床研究阶段。

随着全球肿瘤治疗进入新时代，BTK + BCL2的“双靶联用”正成为慢性淋巴细胞白血病（CLL）和MCL的探索方向。BTK抑制剂能够将淋巴结和骨髓等避难所中的肿瘤细胞“驱赶”到外周血中，剥夺其微环境的保护；而此时，游离在血液中的肿瘤细胞对凋亡信号异常敏感，这正是BCL2抑制剂发挥清道夫作用的绝佳时机。二者的协同不仅是物理上的叠加，更是基于合成致死理念的机制互补。

从企业战略层面来看，索托克拉的商业化前景与百济神州的重磅产品泽布替尼（百悦泽）深度绑定。目前，全球真正能够同时拥有同类最优级别BTK抑制剂和新一代BCL2抑制剂原研管线的药企凤毛麟角。百济神州正在探索索托克拉与泽布替尼联合用药的潜力，拟用于治疗CLL。

百济神州通过自身的管线组合（泽布替尼 + 索托克拉），实际上在构建一个自给自足的生态闭环。这种内部协同不仅能降低临床试验的协调成本，更有望通过灵活的定价策略和组合疗法，在国际市场上形成极强的防御壁垒。

索托克拉的登场，为R/R MCL患者带来了新的希望，也为BCL2抑制剂赛道注入了久违的活力。展望未来，其在CLL/SLL（慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤）、AML（急性髓系白血病）乃至多发性骨髓瘤中的潜力，更是其冲击“重磅炸弹”地位的关键。

随着临床的不断推进，索托克拉的故事还在继续，而BCL2抑制剂的黄金时代，或许才刚刚拉开序幕。