《细胞》：香烟摧毁抗癌前哨！科学家首次发现，香烟烟雾提取物会激活痛觉神经元，抑制抗癌三级淋巴结构形成，削弱抗肿瘤免疫丨科学大发现

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肺癌是全球癌症死亡的头号杀手。

免疫治疗的兴起，让一部分肺癌患者看到了希望。

然而，还有相当多患者对免疫治疗的反应非常有限，背后的原因有待进一步探索。

今天，由英国弗朗西斯·克里克研究所Leanne Li领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表了一项重磅研究成果[1]，给出了一个新答案。

他们发现，肺腺癌在进展过程中，会招募并激活一类痛觉神经元，这类神经释放的神经肽CGRP会作用于巨噬细胞，抑制能够产生CXCL13的成纤维细胞激活，最终妨碍有抗癌作用的三级淋巴结构形成，削弱抗肿瘤免疫。

出人意料的是，吸烟竟然也能激活痛觉神经元，以一种不诱导基因突变的方式加速肺癌进展。在暴露于香烟烟雾提取物的小鼠模型中，用药物阻断CGRP信号，再联合免疫治疗，可以显著抑制肿瘤生长，并延长生存时间。

近年来，科学家已经发现神经在肿瘤的发生、发展和转移中发挥重要作用。

例如，早在2019年，科学家就发现胶质瘤细胞会跟神经元互动，促进自身的进展；转移到大脑中的乳腺癌细胞也可以通过与神经元的连接，促进自身的转移。2025年，科学家也发现小细胞肺癌与神经元的互动会促进脑转移；今年2月份，有研究人员发现肺腺癌会主动接入交感神经，促使其向大脑传递错误信号，加强交感神经释放去甲肾上腺素，营造抑制性免疫微环境。

还有研究发现，黑色素瘤细胞会激活痛觉感受神经元，诱导痛觉感受神经元释放神经肽CGRP，导致CD8阳性T细胞进入耗竭状态。不过，在肺癌中，痛觉感受神经元与免疫微环境之间的关系，还有待进一步探索。

一般而言，在正常肺组织中，肺泡区域的神经分布相对稀疏。但研究人员在肺腺癌（LUAD）小鼠模型中发现，随着肿瘤的进展，Nav1.8阳性的痛觉神经元大量出现在肿瘤周围，而在正常的邻近肺组织中几乎不存在。更关键的是，这些痛觉神经元的数量，随肿瘤进展持续增多。

与此同时，这些痛觉神经元释放的神经肽CGRP（降钙素基因相关肽），在荷瘤小鼠的肺组织中，以及在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤组织中，均显著高于正常对照组织。

这意味着，肺腺癌可能在主动“招募”并激活这些痛觉神经。

为了证明痛觉神经与肺癌进展之间存在因果关系，研究团队开发了一套肺部局部神经调控方法，通过气管内给药，特异性操控肺泡区域的Nav1.8阳性神经元。

局部去除痛觉神经的小鼠，肿瘤负担显著降低；而局部激活痛觉神经的小鼠，肿瘤显著加速生长。此外，系统性使用CGRP受体拮抗剂同样延缓了肿瘤进展。然而，用CGRP处理癌细胞，并不影响其生长。这说明CGRP不是直接作用于癌细胞，而是通过调控肿瘤微环境中的免疫细胞来发挥作用。

那么，CGRP究竟是怎样调控肿瘤免疫微环境的呢？

研究人员发现，去除痛觉神经后，肿瘤周围出现了大量此前几乎不存在的结构——三级淋巴结构（TLS）。TLS是一种免疫器官样结构，是肺腺癌预后良好的重要标志物。

在去神经的荷瘤小鼠中，TLS的数量、大小、成熟度均显著增加，肿瘤内凋亡细胞数量增多。如果用抗CD20、抗CD4或抗CD8抗体，在小鼠体内系统性耗尽重要免疫细胞，CGRP受体拮抗剂的抗肿瘤效果随之消失。

CGRP又是如何压制TLS的呢？

Leanne Li团队发现，痛觉神经元释放的CGRP，主要作用于肿瘤中高表达CGRP受体Ramp1的巨噬细胞，抑制TNFα的表达与分泌；巨噬细胞分泌TNFα的减少，会导致成纤维细胞无法有效产生趋化因子CXCL13；由于CXCL13的释放受损，淋巴细胞无法被有效招募，最终抑制了TLS的形成。

让人吃惊的是，吸烟可能也会激活上述由痛觉神经元调控的促癌通路。

研究人员注意到，在TCGA肺腺癌患者数据库中，CGRP的编码基因是吸烟者与非吸烟者之间表达差异最显著的基因之一。

随后的实验显示，香烟烟雾提取物（CSE）能在体外选择性地激活Nav1.8阳性的痛觉神经元。在小鼠体内，气管内给予CSE显著升高了支气管肺泡灌洗液中的CGRP水平，而这一升高在抑制痛觉神经活性的小鼠中被完全消除。

在肺癌小鼠模型中，CSE暴露促进了肺癌的发生和进展，而抑制痛觉神经活性后，CSE的促肿瘤效果被逆转。重要的是，在4周的CSE暴露中，研究人员并未检测到肿瘤突变负担增加，也没有出现经典的吸烟相关突变特征。这说明，香烟通过激活痛觉神经、驱动神经源性炎症来促进肺癌，是一种独立于基因突变的促癌机制。

总的来说，这项研究成果揭示了肺癌和烟草通过痛觉感受神经调控免疫微环境，促进肺癌进展的机制；让我们对烟草促癌机制有了新认知，也为肺癌的治疗提供了新的潜在联合方案。

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参考文献：

[1].Ho Y-H, Bregni G, Stazi M, et al. Nociceptive innervation limits tertiary lymphoid structures to promote lung cancer[J]. Cell, 2026, 189.

本文作者丨BioTalker