编辑推荐 | eBioMedicine呼吸病学及抗微生物耐药/宿主-病原体相互作用合集

发布时间：2026-05-20来源：柳叶刀TheLancet

eBioMedicine近期推出科学大使计划，负责呼吸病学以及抗微生物耐药/宿主-病原体相互作用两个方向的执行编辑张鹏博士推荐了eBioMedicine近期在这些领域发表的文章，供您阅读参考。我们也欢迎在这两个重要领域的新稿件投稿，包括原创研究或者综述文章。

论文精选

人类小气道上皮干细胞在特发性肺纤维化治疗中的潜力

背景

特发性肺纤维化（IPF）是一种伴有限制性通气障碍的纤维化间质性肺炎。近年来，小气道结构与功能障碍在IPF早期发病机制中备受关注。本研究旨在阐明IPF患者小气道上皮功能障碍的特征，并探究通过靶向功能障碍小气道以延缓IPF进展的新型治疗措施。

方法

从对照组肺组织以及接受肺移植的终末期IPF患者肺组织中，采集了涵盖近端—远端轴的气道树。扩增符合标准的基底干细胞（BCs，p63/Krt5/ITGA6/NGFR），通过体外实验和小鼠模型验证这些细胞用于IPF移植治疗的细胞功能、可行性、安全性和有效性。采用单细胞RNA测序技术，以探究BCs发挥治疗作用的潜在机制。基于上述研究证据，3名合并小气道功能障碍的晚期IPF患者接受了自体BCs移植。通过肺功能、运动耐力及高分辨率计算机断层扫描（HRCT）进行移植后评估，分析上述指标以量化BCs移植的临床获益。

结果

本研究概述了IPF患者近端至远端轴的气道上皮细胞及气道干/祖细胞的整体衰老表型。与位于远端气道的细胞形成相比，IPF患者小支气管中的BCs表现出非衰老表型，其增殖和分化能力与正常对照组相当，转录组特征也相似。在肺纤维化小鼠模型中，BCs展现出令人鼓舞的保护性疗效及移植治疗安全性。对3名合并小气道功能障碍的晚期IPF患者进行自体BCs移植后，其肺功能获得显著临床改善，尤其体现在肺容积和小气道功能方面。

解释

IPF患者小气道上皮中仍存在功能完好且可扩增的BCs，通过支气管镜移植可发挥治疗作用。研究结果为通过靶向小气道治疗IPF提供了新的可能性。

嗜酸粒细胞性哮喘及中性粒细胞性哮喘的血清和痰液蛋白质组学特征

背景

嗜酸粒细胞性哮喘及中性粒细胞性哮喘以血液和痰液中嗜酸性粒细胞及中性粒细胞水平升高为特征，体现了哮喘（尤其是重度哮喘）的炎症异质性。本研究分析了血清和痰液蛋白质组，以识别与这些不同表型共同相关的生物标志物。

方法

利用SOMAscan技术，对来自两个队列（U-BIOPRED和ADEPT）的轻中度及重症哮喘患者的痰液样本（n=182）和血清样本（n=574）进行了蛋白质组学分析，共检测1129种蛋白质。在稳定性选择框架下，采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）惩罚逻辑回归方法寻找与嗜酸粒细胞性或中性粒细胞性哮喘相关的稀疏蛋白质集，分析包括调整或未调整口服皮质类固醇使用和用力呼气量等已知临床因素的两种情况。

结果

确定了13种与嗜酸粒细胞性哮喘相关的血清蛋白，其中7种（PAPP-A、TARC/CCL17、ALT/GPT、IgE、CCL28、CO8A1和IL5-Rα）在调整临床因素后仍被稳定筛选出，其受试者工作特征曲线下面积（AUC）值为0.84（95%CI：0.83-0.84），而仅考虑临床因素的模型的AUC值为0.62（95%CI：0.61-0.63）。痰液蛋白分析仅筛选出PAPP-A（AUC=0.81[95%CI：0.80-0.81]）。有12种血清蛋白与中性粒细胞性哮喘相关，其中5种（MMP-9、EDAR、GIIE/PLA2G2E、IL-1-R4/IL1RL1和Elafin）在临床因素基础上进一步提升了预测能力，将模型的AUC值从仅考虑临床因素时的0.63（95%CI：0.58-0.67）提高至0.89（95%CI：0.89-0.90）。本模型未筛选出任何与中性粒细胞状态相关的痰液蛋白。

解释

靶向血清蛋白质组学谱系分析是一种非侵入性且可扩展的方法，可用于中性粒细胞性哮喘和嗜酸粒细胞性哮喘的亚型分型，并有助于未来进一步理解两种表型的功能机制。

环境颗粒物与慢性阻塞性肺病死亡率：一项中国全国性的个体水平病例交叉研究

背景

短期颗粒物空气污染暴露与慢性阻塞性肺病（COPD）急性加重有关，但其与COPD死亡率的关联尚未完全阐明。本研究旨在利用个体水平数据评估中国短期颗粒物暴露与COPD死亡风险之间的关联。

方法

从2013年至2019年中国大陆的全国死亡登记数据库中提取了226万例COPD死亡病例。通过分辨率为1×1公里的卫星模型评估细颗粒物（PM_2.5）和粗颗粒物（PM_2.5-10）的暴露水平，并根据居住地址将暴露数据分配给每位个体。采用时间分层病例交叉设计，以及具有分布滞后模型的条件Logistic回归，探究了PM_2.5和PM_2.5-10与COPD死亡率的关联，并且按年龄、性别、受教育程度和季节进行了分层分析。

结果

短期PM_2.5和PM_2.5-10暴露均与COPD死亡风险增加相关。这些关联在暴露当天就会出现并达到峰值，分别在5天或7天后逐渐减弱至不再显著。暴露-反应曲线近似线性，且未见明显阈值。PM_2.5和PM_2.5-10浓度每增加一个四分位间距，在0-7天的滞后期内，COPD死亡风险分别增加4.23%（95%CI：3.75%，4.72%）和2.67%（95%CI：2.18%，3.16%）。在相互调整模型中，PM_2.5和PM_2.5-10的关联性虽略有减弱但仍显著。在温暖的季节，短期PM_2.5-10暴露与COPD死亡风险的关联性更为显著。

解释

这项全国性的个体水平病例交叉研究表明，短期PM_2.5和PM_2.5-10暴露可能是导致COPD死亡的环境风险因素之一。

解析高毒力肺炎克雷伯菌中遗传因素的相对重要作用以指导应对措施的开发

背景

量化高毒力肺炎克雷伯菌中与表型相关的遗传因素的作用是必要的。

方法

构建了四株高毒力临床分离株的同源突变体，这些菌株分别产生K1（ST23）、K2（ST86）、K20（ST1544）或K54（ST29）荚膜（平均2.2log10LD50，范围1.5-2.9）。在小鼠模型中评估与高毒力相关的质粒（pVir）、iucA、prmpA、prmpA2（截短型）、irp2及clbBC对LD50的影响。

结果

敲除pVir后存活率提升最为显著（平均LD50升至7.6，范围7.0-9.0，p≤0.0001），剂量与经典肺炎克雷伯菌相当。此外，ΔprmpA（5.9，p≤0.0001）、ΔiucA（3.6，p≤0.0001）、Δirp2（3.4）、ΔrmpAΔiucA（6.3，p≤0.0001）以及ΔpVirΔirp2（8.7，p≤0.0001）的平均LD50值均有所增加。值得注意的是，与pVir编码的ΔprmpAΔiucA相比，ΔpVir的平均LD50值增加了1.3（p≤0.01），这表明存在其他的pVir致病基因。截短pRmpA2并未对毒力产生影响。在缺少pVir/耶尔森杆菌素、pVir、pRmpA/气杆菌素、pRmpA、气杆菌素、耶尔森杆菌素和大肠杆菌素的情况下，致死性分别降低了250倍、67倍、20倍、16.7倍、9.6倍和1.7倍。

解释

这些数据可指导应对措施的开发。

流行质粒驱动产超广谱头孢菌素耐药大肠杆菌的全球传播

背景

超广谱头孢菌素（ESCs）是第三代和第四代头孢菌素类抗生素，用于治疗人和动物因多重耐药细菌导致的感染。肠杆菌目细菌对超广谱头孢菌素的耐药性（ESC-R）主要是因为产生了广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和质粒介导的AmpC β-内酰胺酶（AmpCs）。随着ESC-R基因的全球传播，ESBLs和AmpCs的动态变化在不同国家和宿主物种间有所差异。已知质粒在该传播过程中发挥关键作用，但尚不确定不同类型质粒的相对重要性。

方法

本研究从2003至2017年在加拿大、法国、德国的多种宿主物种及其他来源中，选取了携带主要ESC-R基因的大肠杆菌，包括blaCTX-M-1、blaCTX-M-15、blaCTX-M-14（ESBLs）和blaCMY-2（AmpC）。为详细探究ESC-R基因的传播途径，通过长读长和短读长测序获得了192株ESC-R大肠杆菌完整的连续染色体和质粒序列。研究分析了这些质粒的类型、基因组成及遗传关系，将其与分离株年份、来源及地理起源进行关联，并与公开数据库的质粒序列进行比对分析。

结果

本研究发现了五种具有不同遗传特征的流行耐药质粒亚型，与全球范围内ESC-R基因在多个大肠杆菌谱系和宿主物种中的传播有关。与其他主要质粒亚型相比，IncI1 pST3 blaCTX-M-1质粒亚型的来源更广泛，而IncI1 pST12 blaCMY-2则更多见于加拿大和德国的人源及鸡源分离株。克隆扩增也促进了IncI1 pST12 blaCMY-2质粒在携带该质粒的ST131和ST117大肠杆菌中的传播。IncI1 pST2 blaCMY-2亚型在法国人源分离株中占主导，IncF F31:A4:B1 blaCTX-M-15和F2:A-:B-blaCTX-M-14质粒亚型则在多个国家的人源和牛源分离株中更常见。除了ESC-R基因具有流行性之外，在研究的样本中，几乎所有的IncI1 pST3 blaCTX-M-1和IncF F31:A4:B1 blaCTX-M-15流行质粒还携带了多种抗生素耐药基因，使其对其他类别抗生素产生耐药性。最后，在特定ESC-R基因周围区域发现了遗传特征，确定了ESC-R基因转移的主要机制，并利用公开数据库，从广泛的菌种、宿主物种、国家和大陆中识别出了这些流行质粒。

解释

本研究结果提供了相关证据，表明流行耐药质粒亚型促进了ESC-R基因的全球传播。此外，部分流行质粒还能导致对多种其他类别抗生素产生耐药性。这些质粒的广泛传播表明，它们可能比其他类型或亚型的质粒具有更强的适应性优势。识别并了解抗生素耐药性的传播载体，对于制定有针对性的策略和干预措施以遏制抗生素耐药性的传播至关重要。

IncFIIK34型KPC-2质粒驱动的碳青霉烯类耐药高毒力肺炎克雷伯菌的全球传播

背景

在全球范围内有关碳青霉烯类耐药高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKp）的报告日益增多，给公共卫生带来了严峻挑战，但驱动其出现和全球传播的机制尚不明确。

方法

本研究分析了源自经典高毒力肺炎克雷伯菌（hvKp）且获得碳青霉烯酶编码基因的CR-hvKp菌株。研究菌株分别来自CRACKLE-2中国队列中的485株CR-hvKp分离株、一项多中心研究中的259株CR-hvKp分离株，以及GenBank中可获取的67,631个肺炎克雷伯菌基因组。选取携带IncFIIK34型KPC-2质粒的临床分离株，对其进行基因组测序、转录组测序、接合实验，以及体内、离体和体外表型特征分析。

结果

对临床CR-hvKp分离株以及GenBank中来自24个国家的414个基因组进行分析后发现，IncFIIK34型KPC-2质粒是主要的KPC质粒（45/178株，在产KPC的CR-hvKp中检出率达25%）。与流行株IncFIIK2型KPC-2质粒相比，IncFIIK34型KPC-2质粒的接合频率提高了100至1000倍（10⁻⁴-10⁻⁵vs.10⁻⁷），并在美罗培南挑战下表现出体外生长优势，这很可能是因为接合相关基因的过表达和blaKPC拷贝数和表达水平升高。携带该质粒的CR-hvKp分离株及hvKp接合子的黏液黏稠度有所降低，但在小鼠模型和人类中性粒细胞实验中仍保持高毒力。

解释

IncFIIK34型质粒可能是驱动CR-hvKp全球传播的关键因素，亟需加强对这一新兴病原体的分子监测。END

《柳叶刀-发现科学》（The Lancet Discovery Science）是一组开放获取学术期刊，包括柳叶刀旗下eBioMedicine, Part of The Lancet Discovery Science和eClinicalMedicine, Part of The Lancet Discovery Science，涉及基础医学、转化医学、临床医学及卫生系统研究。这组期刊发表重要的初期研究，有助于研究人员和临床医生发现可能改善全世界人们健康和福祉的新机会。

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