驭核融医（三）属性与走向：新型同位素塑造核药格局

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诊断与治疗性放射性药物是核医学精准诊疗的核心构成要素。诊断性药物通过靶向分子携带正电子或单光子核素，实现对病灶分子水平的显像，在疾病诊断、分期、治疗靶点确认及患者筛选等环节发挥关键作用；治疗性药物通过靶向分子递送α或β核素，实现对肿瘤细胞的选择性杀伤，为晚期及难治性肿瘤提供重要治疗手段。两类药物的临床效能均高度依赖于其所使用的放射性同位素。上期我们详细阐述了核药的在医药版图中的价值及其内在发展逻辑，本文将系统梳理诊断和治疗同位素在化学标记、物理属性、生产路径以及生物效应和药代动力学性质等维度上的发展现状与演进趋势，揭示诊疗一体化理念如何重塑核医学的技术格局与产业生态。

诊断性放射性同位素是核医学影像技术（如PET/CT、SPECT/CT）的核心组成部分。它们作为高度特异性的分子探针，能够在活体状态下无创、动态、定量地揭示疾病相关的生理、代谢及分子水平的变化。其发展不仅深刻变革了肿瘤学、神经科学及心脏病学的临床诊疗模式，也正驱动精准医疗向可视化、定量化和个体化的方向纵深发展。

当前，该领域形成了两条技术路径并行的格局：非金属同位素凭借共价键化学，在小分子示踪中保持经典地位；金属同位素则依托配位化学的模块化优势，主导了多肽等大分子的靶向标记。两条路线呈现互补而非替代的格局，共同支撑着分子影像的临床转化。

面向未来，这一领域的演进正围绕以下方向展开

• 优化核素物理属性以提升成像精度

• 开发低成本生产路径以突破供应链瓶颈

• 创新标记方法以拓展应用场景

• 发展与治疗核素化学性质匹配的诊断同位素以实现诊疗一体化

这些技术趋势正在重塑诊断核素的生产格局，从过往以¹⁸F为主的单一核素格局，向覆盖⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、⁸⁹Zr、⁴⁴Sc、⁶¹Cu等多元化核素产品组合演变，成为精准医疗向纵深发展的基础保障。

1.1 诊断同位素发展现状：双轨并行的化学标记体系

目前，临床与研究中使用的诊断性同位素，主要依据其化学性质与标记方法，划分为非金属与金属两大体系。这两条技术路线各具特点，相互补充，共同构成了现代分子影像的基石。

1.1.1 非金属同位素：基于共价键的经典标记策略

以¹⁸F和¹¹C为主要代表。其核心原理是通过形成稳定的共价键，将放射性核素直接、精准地嵌入到有机小分子探针的骨架中。这种标记方式能最大限度地保持原探针分子的化学结构和生物活性，使其在体内的药代动力学行为几乎不受放射性标签的影响。不过，其合成通常需要在短时间内完成多步化学反应，对自动化合成模块的效率和可靠性要求较高，且其半衰期较短，限制了使用的地理范围。

在临床应用上，最成功的典范是¹⁸F-FDG。¹⁸F-FDG通过模拟葡萄糖被细胞摄取并发生磷酸化，使后续代谢途径被阻断，从而在细胞内滞留。这一特性使其能够灵敏反映组织细胞的糖代谢活跃程度，FDG-PET已成为绝大多数恶性肿瘤在诊断、分期、疗效评估中的"金标准"工具。此外，由于F原子和C原子固有的亲脂性，以其标记的特定分子探针能够有效穿透血脑屏障，广泛应用于神经退行性疾病、神经精神疾病及神经递质受体系统的可视化研究。

图1：¹⁸F、¹¹C药物在神经成像中的应用

1.1.2 金属同位素：基于配位键的模块化标记策略

以⁶⁸Ga、⁶⁴Cu和⁸⁹Zr等为代表。这类核素的标记依赖于配位化学。其通用策略是：首先设计或选用一种双功能螯合剂作为"桥梁"，该螯合剂一端具有高选择性和高亲和力的配位基团，用于牢固螯合金属放射性核素；另一端则修饰有活性化学基团，用于与靶向生物分子上的特定氨基酸残基共价连接。这种"预制-连接"的模块化策略提供了高度的灵活性。

金属正电子核素的发展，极大地推动了靶向分子PET显像的临床普及。例如，基于⁶⁸Ga或⁶⁴Cu标记的DOTATATE/DOTATOC多肽，已成为神经内分泌肿瘤诊断、分期和患者筛选的标准方法；基于⁶⁸Ga-PSMA的PET显像则彻底改变了前列腺癌的精准诊疗格局；⁸⁹Zr的半衰期较长，能够完美匹配完整抗体在体内的生物分布与清除过程，因而被广泛用于抗体药物的靶点可视化、体内分布研究及疗效预测。

图2：⁶⁸Ga-PSMA药物对前列腺癌诊断与¹⁷⁷Lu药物治疗效果跟踪中的应用

总体而言，非金属与金属两大同位素体系各有所长。非金属同位素在小分子示踪、神经影像等领域具有不可替代的优势，能够真实还原分子的天然结构和功能；金属同位素则在多肽、抗体等生物大分子标记方面展现出极大的灵活性和适应性。两者如同工具箱中的不同工具，各自服务于特定的应用场景，相互补充而非相互替代，共同支撑着分子影像学的繁荣发展。

图3：¹⁸F与⁶⁸Ga药物的标记策略

1.2 诊断同位素发展趋势：面向未来的四大演进方向

1.2.1 提升成像质量

对图像空间分辨率与定量准确性的不懈追求，驱动着对新型核素物理性能的筛选与优化。

表1：金属核素分辨率相关物理性质的比较

降低正电子射程以提升分辨率：正电子在发生湮灭辐射前，会在组织中穿行一段距离，这是限制PET图像空间分辨率的固有物理因素。例如，⁶⁸Ga发射的正电子最大射程较长，可能在图像上导致微小病灶边缘模糊。目前，学术界和产业界正积极关注正电子射程更短的新型核素，如⁴⁴Sc和⁶¹Cu等，有望更早、更清晰地识别微小病灶。

优化半衰期与药代动力学的匹配度：理想的放射性示踪剂要求核素的物理半衰期与其载体分子体内的生物半衰期高度契合。例如，⁶⁸Ga的68分钟半衰期与常用的多肽载体数小时的生物半衰期存在不匹配。因此，开发具有更适宜半衰期的核素，使其能够更完整地捕获靶向分子在体内的分布动态，是提升成像信息量的关键方向。

图4：新型核素在成像质量方面的提升 

1.2.2 降低生产成本

降低成本是推动技术普惠、构建稳健产业生态的核心。

开发基于低成本靶材的生产工艺：许多医用同位素依赖于稀缺或高富集度的靶材料通过回旋加速器生产，成本高昂。研究转向利用天然丰度较高或成本较低的靶材料的新反应路径，例如⁴⁴Sc和⁶¹Cu的开发，可以从源头显著降低原料成本和供应链壁垒。

发展高效靶材回收与纯化技术：对于使用昂贵富集靶材的生产过程，建立高效、可靠的化学分离与回收流程，实现靶材料的循环利用，可以大幅摊薄单次生产成本，提升相关核素应用的经济可持续性。

表2：金属核素生产成本相关因素比较

1.2.3 标记流程简化与适用场景的拓展

简化标记流程能加速新探针的研发与临床转化。

Al¹⁸F标记策略的创新应用：这是一项关键的技术融合创新。它使¹⁸F能够以复合阳离子的形式，在温和条件下通过一步法与螯合剂修饰的多肽快速、稳定结合。该方法将¹⁸F核素易于获取、图像质量优的特点与多肽靶向分子的模块化标记便利性结合起来，显著拓展了¹⁸F在多肽类药物显像中的应用场景。

¹²⁴I对抗体的直接标记：¹²⁴I的半衰期适合抗体成像，其标记化学相对直接，可以方便、温和地连接到抗体的芳香残基上，无需事先对抗体进行复杂的螯合剂修饰工程。同时无需引入额外的疏水性linker与电荷，大幅降低了探针在肝、脾、肾、骨等部位的非特异性摄取，提高了生物分布的特异性。这为在抗体药物研发早期阶段，快速评估其靶向特异性、体内分布和药代动力学提供了实用工具。

图5：¹²⁴I对抗体的简便修饰及成像特异性的提升

1.2.4 诊疗一体化的无缝衔接

诊疗一体化是核医学最具特色的发展方向，其核心在于使用化学性质匹配的放射性核素对，分别用于诊断显像和靶向治疗。其成功的关键在于使用化学性质高度相似的同族或邻近元素核素对。

表3：金属核素与Lu³⁺物理性质的相似性比较

最成熟的范例是⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu对，但Ga³⁺与Lu³⁺离子由于电荷密度、离子半径等差异，可能导致其与同一螯合剂形成的配合物在体内代谢行为上存在差别。因此，未来的趋势是探索化学性质更为接近的"完美配对"，例如⁶⁴Cu/⁶⁷Cu、⁴⁴Sc/⁴⁷Sc对等。

1.3 诊断核素产线设备的竞争格局

目前，在医用同位素产线设备与工艺领域，主要参与者包括国际巨头如GE、IBA、住友以及玖谊源为代表的国内厂商。

从技术路线覆盖来看，行业普遍布局液体靶（¹⁸F、¹³N）、气体靶（¹¹C）和固体靶（⁶⁴Cu、⁶⁸Ga、⁸⁹Zr、¹²⁴I等）三大核素体系与配套产线平台。其中，固体靶技术的生产能力直接决定了对新兴诊断与诊疗一体化核素的覆盖面。

对比而言，玖谊源为代表的国内厂商在其技术矩阵中展示了较为全面的核素生产覆盖能力。其全自研设备体系与工艺解决方案不仅支持常规的液体靶（¹⁸F）与气体靶（¹¹C）生产，更在关键的固体靶平台上布局广泛，能够生产⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、⁸⁹Zr、¹²⁴I、⁴⁴Sc、⁶¹Cu等多种重要的新型正电子核素以及^99mTc、¹¹¹In等单光子核素，展现出更广泛的种类覆盖优势。

治疗型放射性同位素的临床价值，取决于其物理特性与靶向载体的系统匹配程度。在生产能力、衰变链控制、半衰期契合度、体内分布特征以及剂量学研究可行性等关键维度上达到平衡，是理想治疗核素的基本条件。

目前治疗核素根据发射的电离辐射种类，可以分为α和β两类。其中β粒子射程长、能量沉积分散，适合应对负荷较大的弥漫病灶；α粒子射程短、杀伤密集，更适合复发难治性或转移性的肿瘤。综上，α和β治疗核素临床上具有不同的适应症划分，两者为互补关系而非替代。从发展格局看，β核素领域已形成以¹⁷⁷Lu为主导的成熟平台，¹⁶¹Tb、⁶⁷Cu等新兴核素针对特定临床场景发挥补充作用。α核素领域则呈现多元竞争态势，²²⁵Ac、²¹¹At、²¹²Pb等候选者在生产经济性、半衰期适配、衰变链复杂度及化学修饰简易度与兼容性上各有优劣，短期内难以形成单一主导路径。

这一格局对上游生产设备提出了明确要求。在临床上优势同位素尚不明朗的现阶段，设备的选择需要具备多核素兼容生产能力，以可控成本覆盖技术路线的广度。

2.1 物理性质的区分与对应的临床开发逻辑

β核素与α核素的根本差异，源于其释放的粒子本身。β粒子本质是电子，质量小、射程较长，在组织中可穿透约0.1-10 mm距离，这使得它具有较广的作用半径，能够对包含肿瘤细胞和部分间质细胞的微小病灶产生"交叉照射"效应。不过，其线性能量转移较低，能量沿途沉积较为分散。这种"范围广但单位杀伤力偏弱"的特性，使其在临床策略上天然适合治疗负荷较大、病灶相对弥漫的晚期肿瘤，以实现肿瘤减负、症状控制并延缓进展。¹⁷⁷Lu在转移性前列腺癌和神经内分泌肿瘤中的成功，正是这一策略的体现，相关药物为广泛患者群体提供了明确的临床获益。

与之形成鲜明对比的是α核素。α粒子由两个质子和两个中子构成，质量大、电荷高，在组织中的射程极短，通常不超过100 μm。但其最显著的特征是极高的线性能量转移，能在极短路径上沉积巨额能量，并引发难以修复的DNA双链断裂。因此，α核素秉承的是"精准且强效"的打击哲学。这一物理优势，使其战略目标直指那些β疗法难以应对的挑战：一是利用其短射程和高杀伤，精准清除术后残留的微小病灶、孤立转移灶，追求更深度的缓解甚至根治潜力；二是凭借其强大的直接摧毁细胞核的能力，克服某些肿瘤对传统低LET辐射的抵抗。目前，²²⁵Ac、²¹¹At等新型α核素在前列腺癌、神经内分泌肿瘤等领域的探索，正在验证这一策略的可行性。

2.2 理想的治疗核素应具备哪些特质

2.2.1 高效、稳定且可规模化的生产能力

这是核素实现临床转化的根本前提，不仅关乎成本，更直接决定供应链的安全与自主可控。采用廉价、丰度高的靶材，以及产额高、杂质少的核反应工艺，是降低应用门槛、保障药物可及性的关键。

2.2.2 衰变链条的简洁与可控性

衰变过程直接影响药物的安全性与开发复杂性。α粒子发射时，反冲子核具有较大的动能，很容易脱离化学键，可能导致其在非靶器官蓄积，若衰变产生的子核半衰期较长，可能导致其在非靶器官蓄积，引发难以预测的脱靶毒性。因此，衰变链短、子核稳定的核素，在安全性方面具有显著优势。

图8：衰变反冲导致子核脱离的过程

以²²⁵Ac为例，其衰变链包含4次α衰变，每次α衰变产生的反冲能量约为100 keV。而²²⁵Ac与DOTATATE等经典多齿配体的总配位键结合能约为20 eV（即0.02 keV），两者相差约5000倍。基于这一能量差异，第一次α衰变产生的反冲动能已远超配位键键能，理论上可导致子核（如²²¹Fr）从螯合体系中解离。解离后的子核不再受原靶向配体约束，后续衰变及能量沉积将发生在非靶向的组织中。多项临床试验报告了²²⁵Ac标记药物在非靶器官（如唾液腺、肾脏）中的剂量限制性毒性，这一现象被普遍认为与α衰变反冲引起的子核释放有关。

图9：²²⁵Ac的衰变链

2.2.3 与导向基药代动力学相匹配的核素半衰期

核素的物理半衰期需与导向基在体内的分布、滞留时间精准匹配，使辐射能量能够最大限度地沉积于病变部位，是实现疗效最大化并限制非必要辐射暴露的核心环节。

2.2.4 优秀的生物分布特性

为降低药物在肝、脾、肾等正常组织的非特异性摄取，开发稳定、惰性的标记方法至关重要。同时在修饰过程中应避免引入疏水性连接体或额外电荷，防止药物在体内的聚集与非特异性吸附。

2.2.5 具备系统剂量学研究的可行性

核医学的精准治疗高度依赖剂量测定研究，其可行性主要源于两类技术路径：一是与治疗核素化学性质高度一致的诊断核素（同位素对），二是治疗核素本身具备可成像光子发射。这两类核素为研发与临床实践提供了关键工具。

在研发阶段，通过成像可精确获取放射性药物在体内的动态分布与代谢数据，从而估算关键器官及肿瘤的吸收剂量。这为科学确定最优给药剂量与治疗周期提供了定量依据，避免了经验性给药带来的疗效不足或毒性风险。无论是采用化学匹配的“诊断配对核素”模拟治疗行为，还是直接利用具有成像能力的治疗核素（如某些放射性核素兼具治疗粒子与可探测光子），剂量测定研究都是建立理性给药方案的基础。

进入临床应用后，基于前期充分的剂量测定研究积累的体内行为认知，临床操作得以简化。一方面，治疗前的诊断成像可用于识别肿瘤靶点表达水平及异质性，建立量化的患者筛选标准，确保治疗针对预期获益人群，提升应答率。另一方面，当药物的代谢动力学特征已被充分表征后，上市后通常可采用标准化的固定剂量方案，无需为每位患者重复个体化测算。这不仅优化了临床流程，也降低了技术推广门槛，有利于创新药物的规模化应用。

图10：基于诊断药物的诊疗一体化研究范式

2.3 趋势展望：在多样性与确定性间寻求平衡

目前处于商业化与临床阶段中的治疗性核药，其核素主要以¹⁷⁷Lu与²²⁵Ac为主。然而这两种核素普遍存在半衰期较长、难以与目前的多肽半衰期适配的问题，且²²⁵Ac存在²²⁶Ra靶材成本高、衰变链复杂、脱靶毒性较高等挑战。基于上述问题，若干种新型核素已经涌现。

表4：常见β治疗核素的性质对比

表5：常见α治疗核素的性质对比

核素治疗领域的发展，目前呈现出一个清晰的双层结构：

对于β核素，行业已形成以¹⁷⁷Lu为基础平台的稳态结构。其成熟且规模化的生产能力，使其成为应对广泛临床需求的经济性选择。而诸如¹⁶¹Tb、⁶⁷Cu等新型核素，其战略定位并非替代，而是基于其独特的物理衰变特性或药代动力学特征，针对现有疗法存在空白的特定场景进行功能补充与优化。

对于α核素，其发展则呈现显著的多元博弈特征。²²⁵Ac、²¹²Pb、²¹¹At等主要候选核素，在产能规模、半衰期与导向基药代匹配度、衰变链复杂性及脱靶毒性、以及化学修饰难度这四个核心维度上各具优劣，呈现显著的互补关系。当前没有单一核素能在所有维度上占优，因此未来的主导路径将取决于具体靶向药物在特定适应症中，对上述维度的不同优先级考量。

针对不同的生产场景选择适配的生产设施，是取得成功生产与合理商业化回报要前提。下篇文章我们将深入探讨不同核素生产场景与生产设施匹配的内在逻辑。

医用核素生产是一项高度专业化、系统化的高投入活动。目前国内多家科研机构与企业已布局诊疗同位素生产。然而科研机构的加速器侧重前沿研究，生产经济性不足，难以商业化；市面上多数企业仍依赖进口设备，核心技术自主化程度偏低。目前玖谊源是国内唯一实现加速器+核素产线设备商业化推广的设备制造商，依托中物院流体物理研究所技术积淀，玖谊源实现了回旋加速器完全国产化与商业化落地，同时结合自研高功率多模态靶系统与核素产线设备，可覆盖多能级、多品类核素生产全流程。其中 7–20 MeV 设备可规模化稳定生产全谱系诊断核素，全新的30 MeV回旋加速器产品线，聚焦⁶⁷Cu、⁴⁷Sc、²¹¹At、²²⁵Ac等新一代治疗核素生产，兼顾量产能力与成本优势。

图11：7MeV-20MeV回旋加速器

图12：30MeV回旋加速器 玖源-30

结语

诊疗与治疗放药的临床价值，很大程度上均依托于其所用同位素的物理与化学属性。诊断和治疗核素正从以¹⁸F和¹⁷⁷Lu为代表单一产品结构向多元化组合演进，积极探索具有低生产成本、高临床效能、高药物可及性与修饰简便的新型诊疗核素，同时构建高度匹配的诊端-治疗核素对，构建诊疗一体化闭环，实现“所见即所治”的精准诊疗模式，推动核医学精准治疗向更高水平的定量化与个体化发展。