免疫代谢新突破！同济大学医学院附属同济医院李婧/杨长青/夏璐团队揭示驱动脂肪肝恶性进展的关键轴，并开发出靶向纳米疗法

MASLD影响着全球超三分之一的成年人，其核心特征之一是肝脏内持续且无法消退的炎症，但具体机制不明。本研究将目光聚焦于肝脏中具有关键免疫调节作用的骨髓细胞。

研究团队首先在人类MASLD患者和小鼠模型的肝脏骨髓细胞中，均发现一种名为Mas的G蛋白偶联受体显著上调，且其表达水平与疾病严重程度正相关。通过构建髓系细胞特异性敲除Mas1基因的小鼠，他们证实删除该基因可通过减轻肝脏脂肪堆积、抑制炎症反应，显著缓解高脂饮食诱导的MASLD。

深入的机制研究表明，Mas并非孤立行动。它在病理状态下会与糖酵解的关键限速酶PKM2直接结合。这种相互作用稳定了PKM2的二聚体形式，并促使其进入细胞核。在细胞内，PKM2驱动的糖酵解过程会产生大量乳酸。研究首次发现，这些乳酸会催化转录因子Spi1在第208位赖氨酸（K208）发生一种名为“乳酰化”的翻译后修饰。

Spi1的K208位点位于其DNA结合结构域，该位点的乳酰化修饰极大地增强了Spi1在细胞核内的滞留及其与DNA的结合能力。被激活的Spi1随后结合到一系列促炎、促衰老基因的启动子区域，强力驱动这些被称为“衰老相关分泌表型”（SASP）的基因表达。SASP是细胞衰老和慢性炎症的核心特征，会进一步招募更多免疫细胞，形成恶性循环，推动MASLD向更严重的阶段发展。

因此，这条“Mas-PKM2-Spi1乳酰化轴”构成了一个完整的致病链条：骨髓细胞中Mas表达上调 → 与PKM2结合增强糖酵解和乳酸产生 → 乳酸驱动Spi1发生K208乳酰化 → 激活SASP相关基因转录 → 引发并维持肝脏的炎症性衰老环境，加速疾病进展。

在揭示这一新机制的同时，研究团队致力于寻找干预策略。他们通过虚拟筛选了77,900种化合物，最终锁定了一种天然多酚化合物：茶黄素-3,3‘-双没食子酸酯（TFDG）。实验证实，TFDG能直接与Mas结合，破坏Mas与PKM2的相互作用，从而有效阻断下游的PKM2核转位、Spi1乳酰化及SASP基因表达，在细胞层面重现了基因敲除的保护效果。

为实现精准、高效的体内治疗并减少副作用，研究团队进一步开发了一种仿生纳米递送系统。他们将TFDG装载于可生物降解的PLGA纳米颗粒核心，并在外层包裹上一层从巨噬细胞提取的细胞膜，构建出“巨噬细胞膜包被的纳米颗粒”（MM@NP-TFDG）。这层“伪装”使纳米颗粒能有效逃避机体免疫清除，并利用同源靶向作用，主动富集于肝脏的病变巨噬细胞中。

在高脂饮食诱导的MASLD小鼠模型中，MM@NP-TFDG治疗展现出了卓越的疗效。与游离的TFDG或未包膜的纳米颗粒相比，MM@NP-TFDG能更有效地在肝脏巨噬细胞中蓄积，显著降低肝脏脂肪变性、血清转氨酶和乳酸水平，并强力抑制整个Mas-PKM2-Spi1信号轴及下游的炎症衰老标志物。该疗效依赖于骨髓细胞中的PKM2，且未观察到明显的器官毒性。

这项研究不仅首次系统地阐明了骨髓细胞中Mas通过代谢重编程和表观遗传修饰（乳酰化）驱动MASLD炎症衰老的完整机制，还成功完成了从靶点发现、先导化合物筛选到靶向纳米疗法开发的全链条验证。所定义的“Mas-PKM2-Spi1乳酰化轴”为理解MASLD的免疫代谢失调提供了全新视角，而MM@NP-TFDG则展示了针对该通路进行精准干预的转化潜力，为开发治疗MASLD的创新药物奠定了坚实的理论与实验基础。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02704-6

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