Cell | 空间转录组学首次描绘生精时钟运转全过程，揭示精子发生同步的核心奥秘

在男性睾丸中，生精上皮周期如同一条高度组织化的精密流水线，不同类型的生殖细胞按固定顺序发育成熟。长久以来，驱动这一周期性进程的核心机制，特别是体细胞（尤其是支持细胞）与生殖细胞之间如何实现时空同步，是领域内悬而未决的关键问题。

研究团队，采用了名为seqFISH+的空间转录组学技术，对小鼠睾丸组织进行了大规模、高分辨率的分子“拍照”。他们成功在单细胞水平上分析了超过86.7万个细胞中2653个基因的表达，从而在整条生精小管尺度上，直接可视化并重建了生精上皮周期的连续转录图谱，实现了对细胞发育阶段的超高精度时间映射。

研究最引人注目的发现是，作为“保姆”细胞的支持细胞（Sertoli cells），其基因表达同样呈现出强烈的周期性波动，且与生殖细胞的分化阶段完美同步。更关键的是，即使在通过药物（白消安）或基因突变手段完全清除生殖细胞后，支持细胞的转录周期性依然存在，尽管其波动幅度减小并出现了一定的基因表达“错位”。这强有力地证明，支持细胞自身编码了一套内源性的周期程序（内在生物钟），是其细胞功能的核心特征，而并非完全由生殖细胞被动驱动。

研究人员进一步确定了视黄酸（Retinoic Acid, RA） 信号在这一周期中的关键作用。在无生殖细胞的睾丸中，支持细胞仍会周期性合成RA代谢相关的酶。然而，当使用药物WIN 18,446抑制RA合成时，支持细胞的周期进程被卡在了中期。这表明RA是一个“许可性”信号，是支持细胞内源周期程序得以向前推进所必需的通行证。

为了揭示生殖细胞如何影响支持细胞的周期，团队进行了深入的配体-受体互作分析，发现生殖细胞与支持细胞之间存在着活跃的双向信号通讯。其中，Wnt信号通路扮演了重要角色。当使用抑制剂LGK974抑制Wnt信号时，可以部分模拟出生殖细胞缺失所引起的支持细胞周期紊乱和振幅降低。这表明，来自生殖细胞的信号（如Wnt）并非启动周期，而是起到强化、校准和协调的作用。

基于这些发现，研究团队提出了一个整合性模型：支持细胞的内源性生物钟程序为生精上皮周期提供了基础的节律性和时间框架；与此同时，发育中的生殖细胞持续发出信号，对这些内在节律进行精细的“调校”和强化，从而确保两大细胞群体在时间和空间上的紧密耦合，实现高效、有序的精子发生。

这项研究不仅首次在系统水平上解析了生精周期的时空转录蓝图，将我们对精子发生协调机制的理解提升到了一个新高度，所揭示的“内源节律与外在信号调校”整合调控原理，也可能适用于其他周期性更新的组织。该发现为男性不育症的病因探究及开发针对生殖周期调控的新型干预策略，奠定了重要的理论基础。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00471-X

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