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数据库Nature：蝙蝠α冠状病毒利用人类CEACAM6进入细胞
新冠疫情之后，科学界重新审视一个核心问题：如何在大流行发生之前识别具有人畜共患潜力的病毒。一方面，约60%至75%的人类病原体被认为源自动物宿主；另一方面，自然界中病毒种类极其庞大，而当前对其生物学特征的认识却主要集中在少数已知人类病毒及其近缘种
【1】
。这种认知的不对称意味着，下一次大流行很可能仍将由一种此前从未被描述的病毒引发，正如新冠病毒在疫情暴发前几乎不为人知。
在所有限制病毒跨物种传播的因素中，细胞进入是最基础的一环。病毒必须依赖其表面附着蛋白与宿主细胞受体的特异性结合，才能完成感染的第一步。因此，从受体利用的角度出发，解析病毒进入细胞的分子机制，被认为是预测其宿主范围和跨种传播潜力的关键路径
【2】
。
相较于已被深入研究的β冠状病毒，α冠状病毒长期处于认知边缘，却可能隐藏着被低估的人畜共患风险。
α冠状病毒病毒主要由蝙蝠携带，但其宿主谱系在属层面上仍缺乏系统性解析。目前已知，α冠状病毒仅利用少数几类受体，例如氨肽酶N
（APN）
和ACE2，分别介导不同病毒的细胞进入
【3】
。然而，整个
α冠状病毒
属的受体使用是否具有更广泛的多样性，是否存在尚未被识别的“可感染人类”的病毒或潜在受体通路，仍是当前研究
中的关键空白
（
详见
BioArt
报道
：
凡事预则立不预则废：冠状病毒研究现状之总结与思考
）
。
近日，英国
皮尔布赖特研究所
Dalan Bailey
实验室和
Stephen C. Graham
实验室
在
Nature
上发表了文章
Heart-nosed bat alphacoronaviruses use human CEACAM6 to enter cells
，本研究
通
过系统筛选蝙蝠来源α冠状病毒的刺突蛋白，
发
现
其中一类病毒可利用人类CEACAM6受体进入细胞
。结构解析表明
病毒RBD结合
CEACAM6
的IgV结构域，并通过功能实验验证其介导感染能力
。进化分析显示
该类受体利用能力在不同病毒谱系中可通过
独立进化反复获得
，且相关病毒在不同地区广泛存在
。尽管目前尚无明确人群感染证据，但该发现揭示了α冠状病毒潜在的人畜共患风险。
为系统评估α冠状病毒的受体利用模式
，
作者
从2714条刺突蛋白序列中筛选出40条代表性序列，覆盖超过一半的系统发育多样性。利用这些序列构建假病毒库，并结合多物种APN和ACE2受体表达系统进行功能筛选。结果显示，仅少数病毒能够利用已知受体进入细胞，其中
人源病毒HCoV-229E和HCoV-NL63分别使用APN和ACE2，而大多数蝙蝠来源病毒无法利用这些受体
。即使通过蛋白酶处理增强膜融合，也未显著改变其进入能力，提示其主要限制在于受体识别本身。
在进一步的人源细胞感染筛查中，除两种已知人类冠状病毒外，仅CcCoV-KY43表现出进入能力。该病毒来源于肯尼亚心鼻蝙蝠
（
heart-nosed bat
）
。通过以其RBD为探针筛选人类受体库，研究者鉴定出CEACAM3、CEACAM5和CEACAM6为潜在结合分子。功能实验表明，
仅CEACAM6能够显著赋予细胞感染易感性
。进一步的结合与阻断实验显示，CcCoV-KY43 RBD与CEACAM6以1:1比例高亲和结合，而抑制CEACAM6表达或使用阻断抗体均可显著降低病毒进入。
单细胞转录组分析显示，CEACAM6在人类肺、支气管及肠道中广泛表达，尤其富集于肺泡上皮和气道上皮细胞，其表达范围甚至高于ACE2。这一分布特征提示，
该受体在生理条件下具备支持呼吸道病毒感染的潜在能力
。
结构解析进一步揭示，
CcCoV-KY43 RBD结合于CEACAM6氨基端IgV样结构域顶部
，通过多个环区与受体表面形成以疏水作用为主的界面。该结合位点与CEACAM家族分子间相互作用界面高度重叠。与其他α冠状病毒相比，其RBD关键环区在长度和氨基酸组成上存在显著差异，这也解释了为何仅少数病毒能够利用CEACAM6。尽管CEACAM5在筛选中被识别，但其亲和力较低，且无法支持病毒进入。
在进化层面，作者发现
多个遗传上分化明显的CcCoV均可利用人类CEACAM6，且该能力至少经历两次
独立进化反复获得
。除东非病毒外，来自中国和俄罗斯的相关病毒也表现出对不同物种CEACAM6的利用能力，但对人类受体的嗜性更为受限。突变分析表明，单一氨基酸变化不足以赋予人类CEACAM6识别能力，提示该性状的获得需要多位点协同进化。血清学调查显示，肯尼亚人群中尚未观察到明显的CcCoV-KY43感染证据，提示当前尚未发生广泛人群传播。然而，该研究明确表明，
在α冠状病毒这一此前关注较少的病毒群体中，已经存在能够识别人类受体的成员
。
总体而言，这项研究揭示了一个此前被忽视的重要事实：
在α冠状病毒这一庞大而多样的病毒群体中，已经存在能够识别人类受体的成员，并且这种能力在进化上可以多次独立产生。
尽管目前尚未造成实际的人群传播事件，但其潜在风险不容忽视。更重要的是，这一发现拓展了我们对冠状病毒跨种传播机制的认知边界。长期以来，
ACE2几乎成为冠状病毒进入人类细胞的“代名词”，而本研究证明了病毒完全可以通过不同的分子路径实现同样的目标。
换言之，未来的潜在疫情，未必会沿着我们已经熟悉的轨道发生。
值得一提的是，
Nature
杂志随本论文
刊发了武汉大学
严欢
教授撰写的题为
A bat coronavirus can enter human cells through a previously unknown gateway
的NEWS AND VIEWS
文
章
，认为
α冠状病毒的跨种传播风险被系统性低估
，而本研究对于“
大流行的防范具有重要意义
”
。后疫情时代，
对病毒多样性的系统性理解，或许比对单一病毒的深入研究更加重要
。
只有在机制层面识别那些“已经具备关键能力”的病毒，我们才有可能在下一次风险真正出现之前，提前做出判断与准备。
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