III 期冲刺！18 款临床阶段候选三特异性 TCE 涵盖肿瘤、自免

当下 TCE 行业的演进主要有两个方向：一个是技术层面的，从 BiTE、「2+1」avidity-enhanced、TCR-pMHC/ImmTAC 到多特异性/共刺激型 TCE；另一个是适应症方向的，从血液瘤到实体瘤、自免等，在实体瘤领域，安进的 Tarlatamab 和 Immunocore 的 Tebentafusp 这两款药物均已获得 FDA 批准上市，自免领域尚无产品获批上市，但国内诸多企业均已经将管线推进至临床。

在技术不断迭代升级的过程中，TCE 的分子结构与靶点设计持续优化，摆脱了传统双抗 TCE 的功能局限，其中多特异性（三抗、四抗）TCE 呈现加速发展态势，通过增加共刺激靶点（如 CD28、4-1BB）、多肿瘤抗原靶点或免疫微环境调节靶点，可同时实现肿瘤精准识别、T 细胞高效活化、免疫抑制微环境改善等多重功能，既能有效提升治疗疗效、降低肿瘤抗原逃逸风险，也能优化安全性。

本文梳理了国内外 18 条三特异性 TCE（TCE 三抗）代表性管线（不完全统计）。目前，强生的 JNJ-79635322 和泽璟制药/艾伯维的 ZG006（Alveltamig）均已经处于 III 期临床阶段，位列第一梯队，多数管线进入早期临床阶段，整体呈现出 「头部少数管线领跑，绝大多数管线持续推进临床」的鲜明格局。

从适应症分布来看，以多发性骨髓瘤为代表的血液瘤无疑是三特异性 TCE 的主力战场，吸引了包括强生、康源博创/天广实、信达生物、先声再明、齐鲁制药、艾伯维等在内的众多国内外企业布局，且部分已经推进至 I/II 期临床阶段。

小细胞肺癌是实体瘤领域的热点适应症之一，泽璟制药/艾伯维、默沙东/ Harpoon/第一三共、罗氏等企业均以 DLL3 为核心靶点。其中，泽璟制药的 ZG006 是针对两个不同 DLL3 表位及 CD3 的三特异性 TCE，具有成为同类最佳（Best-in-Class）分子的潜力。

惠和生物、齐鲁制药、诺华等企业的管线同时覆盖了血液瘤和系统性红斑狼疮等自身免疫疾病。这类管线通常靶向 CD19、CD20 等 B 细胞抗原，利用 TCE 清除异常 B 细胞，是 TCE 技术在肿瘤外领域的重要拓展。

三特异性 TCE 的核心优势在于其多靶点协同作用。目前主流策略仍是「CD3/TAA/TAA」架构，旨在通过结合两个 TAA，提高肿瘤细胞特异性结合力，减少脱靶毒性，并可能克服单靶点抗原丢失或表达不均的耐药问题。

目前，超半数临床管线均采用此模式，TAA 的选择也日趋差异化，包括 BCMA、GPRC5D、CD20、CD79b、CD19、HER2、DLL3、MUC17、MSLN、CDH3、CLDN6 等。在此架构基础上，引入免疫共刺激分子以增强 T 细胞活性成为重要趋势。这种设计通过同时激活 T 细胞的第一信号和第二信号，理论上可增强 T 细胞持续杀伤能力，同时降低过度激活导致的细胞因子释放综合征风险。

CD28 和 4-1BB 是最常用的两种共刺激分子，各自分别有多个项目在研。前者代表性管线包括惠和生物 CD3/CD19/CD28 三抗 CC312、三生国健 CD3/CD28/MUC17 三抗 SSS59；后者代表性管线有罗氏 CD3/DLL3/4-1BB 三抗 RO7616789、乐普生物/Excalipoint 的 CD3/4-1BB/DLL3 三抗 CTM012 等。

此外，功能性模块融合的设计也是 TCE 三抗的一种优化策略。如默沙东以 6.8 亿美元收购 Harpoon 获得的 MK-6070，通过融合抗白蛋白结构域，从而利用白蛋白的长半衰期特性来延长药物在体内的循环时间，以进一步提高药物稳定性和药代动力学特性。

除了三特异性 TCE 外，以百利天恒为代表的企业正在探索四特异性 TCE，且已有管线处于临床阶段。以 GNC-038（CD3/4-1BB/PD-L1/CD19）为例，这是全球首个进入临床开发的四抗药物，适应症涵盖了急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等，目前处于 I/II 期临床研究阶段。

责任编辑丨浔

校对丨浔

参考资料：

1.企业官网及公开资料

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