Biogen“孤注一掷”
发布时间：2026-05-23来源：同写意
同写意主办的首届"大国新药"全球会议将于2026年7月22日-24日在国家会展中心（上海）举办。会议对标J.P.摩根大会，构建"中国创新—全球合作—上海交易"模式，彰显中国新药大国地位，推动中国创新引领全球健康产业发展。
AD这个创新研发的“坟场”，依然吸引着无数冒险者。近日，Biogen公布了其反义寡核苷酸（ASO）疗法Diranersen（BIIB080）治疗早期阿尔茨海默病的II期CELIA研究顶线结果。数据显示，CELIA研究未达到其主要终点，即在第76周评估临床痴呆评定量表-总分（CDR-SB）较基线的变化与剂量反应的关系。但面对如此处境，Biogen却决定继续推进Diranersen进入III期注册开发。Biogen执行副总裁、研发负责人Priya Singhal指出：“这是针对tau蛋白的靶向药物在随机早期阿尔茨海默病研究中，首次展现出前所未有且令人信服的疗效和生物标志物结果。”这种说法显然未能打消市场顾虑，资本市场选择用脚投票。在消息发布当日，Biogen股价盘前上涨，随后转跌，收盘跌幅约5%。这一逆势推进的决定，让业界既困惑又好奇。为什么Biogen选择冒险，在一片质疑声中，将一款未达主要终点的药物推向III期？这项试验纳入416名患有轻度认知障碍（由阿尔茨海默病引起）或轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者，分别接受三种不同剂量的Diranersen鞘内注射治疗，疗程为76周。所有研究参与者此前均未接受过抗淀粉样蛋白治疗。研究的主要终点是评估第76周时CDR-SB较基线的变化剂量反应。CDR-SB是阿尔茨海默病临床试验中最常见的评估工具之一，主要评估记忆、定向、家庭活动、社区事务和生活自理能力等几个维度，近年来获批的阿尔茨海默病新药的关键试验，都将其作为主要或次要终点。预先设定的认知终点分析显示，所有三个剂量组的临床衰退速度均有所减缓，尤其是在接受最低剂量（每24周60毫克）的Diranersen治疗的受试者中更为明显。然而，在药物剂量与CDR-SB变化之间，未能形成预期的线性关系，研究没有达到主要终点。内华达大学拉斯维加斯分校脑科学教授Jeff Cummings表示，CELIA研究首次证实降低tau蛋白可能对疾病进展产生显著影响，这对于推进新的作用机制和塑造下一代阿尔茨海默病疗法具有重大意义。Biogen方面指出，Diranersen成功降低了患者大脑中的tau蛋白水平。tau蛋白对脑细胞的正常功能发挥重要作用，但阿尔茨海默症患者的tau蛋白会出现异常积累病出现细胞内缠结，从而出现导致神经退行性变和认知功能下降。Diranersen是一种反义寡核苷酸（ASO）基因药物，最初由Ionis Pharmaceuticals发现，Biogen于2019年获得全球独家权益。该药旨在靶向微管相关蛋白tau (MAPT) mRNA，从源头减少tau蛋白的生成，给药方式为鞘内注射。2025年，FDA已授予Diranersen快速通道资格。CELIA研究完整结果，计划于今年7月的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上公布。Stifel金融分析师Paul Matteis在给客户的报告中直言：“坦白地说，我们不知道为什么这里的剂量反应不是线性的。”他将此描述为“一个悬而未决的问题，对于理解这一信号的强度和真实性至关重要”。但他同时承认，总体感到“有些鼓舞”，期待更多数据。加拿大皇家银行资本市场的Brian Abrahams则更为谨慎，他表示，任何能够成功靶向阿尔茨海默病的新机制都可能是“意义重大的长期胜利”，但现在判断Diranersen能否达到这一标准“为时过早”。Biogen展现出的推进热情“表明其中可能蕴藏着一些有价值的东西”，但由于缺乏疗效大小的细节，剂量依赖性存疑，给药方案也可能需要改进，“我们仍保持谨慎”。生物标志物的改善能否转化为确切的临床获益，目前的数据远未给出答案。在Ⅱ期未成功的情况下，Biogen没有暂停研发或调整策略，跳过了常规的剂量优化IIb期研究，直接宣布推进III期注册开发。这不合常理。除非，Biogen已经没有时间等待“常理”。理解Diranersen的推进决策，必须回到Biogen在AD领域漫长而昂贵的历史。那是一部屡战屡败、屡败屡战的血泪史。2007年，Biogen从Neurimmune许可引进Aducanumab（商品名Aduhelm）。大约10年前，Biogen曾公开预计Aduhelm的研发费用需要25亿美元，与此同时，分析师们普遍预测Aduhelm的销售峰值将高达创纪录的145亿美元 。2021年6月，FDA通过加速批准途径批准Aduhelm上市。这是自2003年以来FDA批准的首个阿尔茨海默病新药。消息一出，Biogen股价飙升，整个AD领域仿佛迎来了迟到的春天。然而，这一批准极具争议。2019年Biogen先是叫停Aduhelm的Ⅲ期临床试验，随后又进行回顾性分析，表示虽然其中一项试验的结果显示Aduhelm的效果不明显，但在另一项试验却显示，Aduhelm能够改善患者的认知能力。基于此，Biogen毅然决定推动Aduhelm的生物制品申请（BLA）。可上市后，Aduhelm的销售表现堪称灾难。2023年前9个月，Aduhelm全球销售额不足1100万美元。2024年1月，Biogen被迫宣布停止Aduhelm的开发和商业化，将所有权利归还Neurimmune。一场耗时近17年的豪赌，以惨败收场。2019年，Biogen与卫材宣布终止口服BACE抑制剂elenbecestat的III期研究。数据安全监督委员会认为，鉴于不利的风险-收益比率，需要停止试验。目前Biogen管线中仍在商业化的AD药物是Lecanemab（商品名Leqembi）。2014年3月，卫材与Biogen正式签署联合开发和商业化协议，卫材负责全球研发和监管提交，拥有最终决策权；Biogen负责市场推广和销售。Leqembi的作用机制具有双重靶向特点，选择性结合可溶性Aβ原纤维和不溶性Aβ聚集体/斑块，通过激活小胶质细胞的吞噬作用清除脑内淀粉样蛋白。2023年1月，FDA通过加速审批途径批准Leqembi上市，随后获得完全批准。在Clarity AD III期临床试验中，经过18个月的治疗，Leqembi组患者的认知与功能衰退速度（通过CDR-SB量表评估）相比安慰剂组减缓了27%，这一结果为后来的完全批准提供了关键的支持。可惜，Leqembi的商业化表现也平平。2026年第一季度，Leqembi营收达到1.68亿美元，同比增长74%，其中美国市场贡献核心份额。这个数字听起来不错，但放在阿尔茨海默病巨大的患者基数面前，远远算不上“重磅炸弹”级别的成功。过去五年，Biogen营收整体呈下滑趋势。曾经支撑公司业绩的多发性硬化症产品线面临仿制药竞争，脊髓性肌萎缩症药物Spinraza的增长也日趋平缓。Biogen正处于调整神经科学方向、集中资源开发高潜力项目的关键时期。靶向β-淀粉样蛋白之外，Diranersen代表了另一条路径——针对tau蛋白的基因干预。对于一家在Aβ赛道上投入多年却收获寥寥的公司而言，tau靶点几乎是Biogen不可放弃的“最后赌注”。这就是为什么，即便II期数据迷雾重重，Biogen也义无反顾冲进III期。根据business research insights预测，全球AD药物市场规模将从2026年的92.2亿美元增长至2035年的158.7亿美元，年复合增长率6.23%。面对如此庞大的市场，没有制药企业愿意错过。统计显示，Aβ沉积和Tau过度磷酸化在AD药物研发中仍占据关键地位，当前分别有18%与11%的在研药物以这两大核心病理机制为靶向。神经递质受体（22%）、神经炎症/免疫（17%）、突触可塑性/神经保护（6%）、能量代谢（6%）、生长因子、脂代谢、蛋白稳态、血管功能、昼夜节律等新兴机制也逐渐成为AD研发热点。抗Aβ单抗仍是主流。自2021年以来，FDA加速批准了三种治疗AD的新药物，均属于抗Aβ单抗，包括上述提到的Biogen的Aducanumab（已退市）和Lecanemab，以及礼来的Donanemab。这些药物的核心机制是通过清除大脑中过度沉积、具有神经毒性的Aβ，延缓认知衰退。尽管Lecanemab和Donanemab都在III期研究中证实在一定程度上可延缓认知衰退，但Aβ清除与临床获益之间的确切因果关系仍存在争议。ARIA副作用（脑水肿和微出血）也令医生和患者心存顾虑。tau蛋白靶向是另一条核心路径。在AD中，tau蛋白的异常主要表现为过度磷酸化，使其从微管上脱落，导致微管崩解、轴突运输中断，脱落的tau蛋白相互聚集形成神经原纤维缠结。更重要的是，tau缠结的分布密度与患者的认知衰退程度高度相关。2020年，罗氏和AC Immune宣布其tau抗体semorinemab的II期TAURIEL研究失败，未能达到CDR-SB主要终点，所有疗效终点均未命中。此后，多家公司的tau蛋白药物也止步于早期临床。目前，Diranersen是首个在随机对照II期研究中同时报告tau蛋白降低信号和潜在认知获益可能的ASO药物，这使得它格外引人注目。APOE基因靶向和神经炎症/免疫调节是近年来兴起的新方向。APOE4是迟发型AD最显著的遗传风险因素，携带一个拷贝的APOE4使发病风险增加3倍，两个拷贝则增加8-12倍。Voyager Therapeutics的APOE基因疗法曾备受关注，但该公司已于2026年3月宣布暂停该项目。神经炎症方面，INmune Bio的选择性sTNF抑制剂XPro1595在II期试验的特定亚组中显示出积极趋势，且没有ARIA副作用，但同样未达到主要临床终点。在失败之外，也有新的曙光。比如复星医药从韩国AriBio引进的AR1001，这是一款口服小分子PDE-5抑制剂，机制上可清除淀粉样斑块、抑制tau蛋白异常磷酸化，同时抑制炎性反应，并提供神经保护作用。其全球多中心III期POLARIS-AD研究已完成超过1500例患者的入组，预计2026年内公布顶线结果。复星医药将支付6000万美元选择权费，行权后还将支付至多1.8亿美元的首付款和监管里程碑付款。回到最初的问题：为什么Biogen要在主要终点未达到的情况下强推III期？从科学角度看，CELIA研究确实留下了一些值得继续探索的信号，但Biogen所作出的高风险决策也明显带有商业驱动的色彩。但给Biogen留下的选择并不多了，在AD战场上的连年失利，Diranersen已经是Biogen剩下的AD管线中最有潜力的药物。阿尔茨海默病药物研发的历史，本质上是一部不断从失败中学习的历史。从早期的胆碱酯酶抑制剂，到后来的BACE抑制剂、γ-分泌酶调节剂，再到几经起伏的Aβ抗体，以及正在探索中的tau靶向疗法、APOE基因疗法、神经炎症调节剂——每一条路径都承载过希望，也经历过幻灭。对于Biogen而言，Diranersen是一个高风险的赌注，但在AD这个领域，没有哪一个赌注是低风险的。礼来、罗氏、卫材等巨头都在用数十亿美元的投入不断试探，而每一次成功或失败都在为整个领域积累经验。目前，Diranersen的相关研究还有太多未确定因素，但至少在一件事上，Biogen的态度是明确的：它不会主动退出这场游戏。AD药物研发故事，只是CNS药物创新浪潮中的一个缩影。当前，CNS疾病新药研发正迎来机制突破与临床转化的关键窗口。由同写意主办的首届大国新药全球会议（CPIC 2026）将于2026年7月22日至24日在国家会展中心（上海）盛大举行。大会特设“CNS创新药研发专场”，汇聚海内外顶尖专家，深度探讨新靶点发现、临床开发策略、全球注册路径等前沿议题，致力于打造CNS领域研发创新与产业协同的高能交流平台。诚邀业界同仁共赴这场思想盛宴，见证中国CNS新药的崛起与出海。
1、Biogen pushing tau drug forward despite Alzheimer’s study failure；biopharmadive
2、II期临床失利，Biogen为何选择火速推进？；药时代
3、近20年首个“老年痴呆症”药物获批，但争议仍巨大
4、2025阿尔茨海默病药物研发管线全景；ACROBiosystems官方
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